Mamdani M, Rochon P, Juurlink D, Anderson G, Kopp A, Naglie G, Austin P, Laupacis A
Arch Intern Med 2003; 163: 481-486


RIASSUNTO

CONTESTO Recentemente è emersa la questione sulla sicurezza cardiovascolare degli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) e sul possibile effetto cardioprotettivo del naproxene sodico. Gli autori di questo lavoro hanno confrontato le percentuali di infarto miocardico (IM) in soggetti anziani trattati con inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, o con naproxene, o con antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi e diversi dal naproxene.
METODI E' stato condotto uno studio retrospettivo di coorte, basata sulla popolazione, usando dati amministrativi sulla salute pubblica dell'Ontario, Canada, dal 1 aprile al 31 maggio 2001. Sono state individuate delle coorti di soggetti mai sottoposti ad una terapia con FANS di età >66 anni i quali hanno iniziato un trattamento con celecoxib (n=15.271), rofecoxib (n=12.156), naproxene (n=5.669), o FANS non selettivi diversi dal naproxene (n=33.868), e di conseguenza è stata selezionata in modo randomizzato una coorte controllo, di soggetti mai esposti a queste classi di FANS (n=100.000).
RISULTATI Il modello di rischio multivariato utilizzato per l'analisi statistica, non ha evidenziato nei soggetti differenze significative nel rischio di infarto miocardico acuto, rispetto ai controlli, in seguito ai nuovi utilizzi clinici di celecoxib (rischio relativo corretto [RR] 0,9 95% Intervallo di Confidenza [IC] 0,7 - 1,2), di rofecoxib ([RR] 1,0 95% [IC] 0,8 - 1,4), di naproxene ([RR] 1,0 95% [IC] 0,6 - 1,7) o di FANS non selettivi diversi dal naproxene ([RR] 1,2 95% [IC] 0,9 - 1,4).
CONCLUSIONI I risultati di questo studio osservazionale non evidenziano un aumento a breve termine del rischio di infarto miocardico acuto tra i soggetti che assumono inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 secondo schemi terapeutici adottati. I dati non supportano neppure una riduzione del rischio a breve termine di IMA in seguito a trattamento con naproxene.

COMMENTO

Fin dalla loro recente introduzione gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) rappresentano una delle classi di farmaci più largamente prescritte nel soggetto anziano. Tuttavia, la sicurezza cardiovascolare di questi agenti chemioterapici è stata recentemente messa in discussione. Una sottoanalisi dello studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) ha dimostrato un aumento significativo del rischio di infarto miocardico acuto (IMA) nei soggetti trattati con rofecoxib, rispetto a quelli trattati con naproxene. Tuttavia l'assenza di un gruppo placebo e la bassa percentuale di eventi registrati rende difficile l'interpretazione di questi risultati. Probabili spiegazioni possono essere un aumento del rischio di IMA per rofecoxib, un effetto cardioprotettivo del naproxene, o entrambe.
Una analisi sistematica di 23 trial randomizzati che studiano gli effetti di rofecoxib in rapporto a quelli di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi, diversi da naproxene e dal placebo, ha mostrato un livello non aumentato di rischio di eventi trombotici cardiovascolari nel caso di rofecoxib, quando confrontato con i FANS non selettivi diversi da naproxene, ma ha evidenziato un aumento significativo del rischio quando il farmaco è stato confrontato con naproxene.
In questo lavoro gli autori hanno esaminato l'incidenza di IMA in più di 70.000 soggetti anziani trattati per la prima volta con inibitori della COX-2, o con naproxene, o con FANS non selettivi diversi da naproxene, rispetto a soggetti controllo.
Questo studio ha ottenuto due risultati principali, importanti sia per i medici che per i pazienti. Primo, non sembra esserci un aumento del rischio a breve termine di IMA tra i soggetti trattati con celecoxib o con rofecoxib, come vengono usati comunemente nella pratica clinica, rispetto alla popolazione che generalmente non assume FANS. Secondo, naproxene non sembra ridurre significativamente il rischio, a breve termine, di IMA.
Questi risultati sono in netto contrasto con le evidenze emerse dalla sottoanalisi dello studio VIGOR. Gli autori ipotizzano che l'effetto negativo prodotto dagli inibitori della COX-2 sull'incidenza di IMA osservato nel trial non possa essere esteso all'uso di questi farmaci ai dosaggi più bassi che sono normalmente utilizzati nella pratica clinica.
Sebbene gli inibitori selettivi della COX-2 interferiscano con la sintesi di prostaciclina vascolare e non blocchino la sintesi di trombossano A2, diversamente dai FANS non selettivi, le implicazioni cliniche di tale effetto sono ancora ampiamente sconosciute. Da precedenti studi randomizzati è emerso che naproxene inibisce la produzione di trombossano e riduce l'aggregazione piastrinica in modo maggiore rispetto agli altri FANS non selettivi. Tuttavia, le conseguenze cliniche di questi effetti sono tuttora sconosciute. Tre studi caso-controllo hanno recentemente dimostrato l'azione cardioprotettiva del naproxene in contrasto con un altro studio caso-controllo che invece non ha rilevato tale effetto del farmaco. Tutto ciò rende di conseguenza difficile poter sostenere la validità dei risultati di questo lavoro.
In conclusione gli autori del lavoro non hanno osservato un aumento significativo del rischio di IMA tra i soggetti che assumono celecoxib o rofecoxib, e neppure un effetto protettivo significativo di naproxene, ai dosaggi normalmente usati nella pratica clinica.