Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O, et al for AtheroGene Investigators
Circulation 2003; 107:1579-1585

Le metalloproteinasi di matrice (MMP) formano una famiglia di enzimi zinco-dipendenti con attività proteolitica delle proteine del tessuto connettivo, quali collagene, proteoglicani ed elastina. Aumentate espressione ed attività delle MMP sono state riscontrate in molti processi patologici, tra cui l'infiammazione, le metastasi tumorali, le malattie respiratorie, il danno del miocardio, gli aneurismi e il rimodellamento vascolare. Dato il coinvolgimento in quest'ultima condizione, è stato ipotizzato un importante ruolo di questi enzimi nella patogenesi delle malattie cardiovascolari, tra cui l'aterosclerosi e la ristenosi. Le MMP sono state identificate nei bordi delle placche aterosclerotiche e delle regioni di accumulo delle cellule grasse e possono così contribuire all'instabilità di placca e al rimodellamento aterosclerotico. Inoltre è stato dimostrato che i macrofagi umani derivati dai monociti, che includono le MMP, sono coinvolti nella rottura del collagene del cappuccio fibroso della placca e che questo evento è imputabile all'attività della MMP-8.
La MMP-9, nota anche come gelatinasi B, è uno degli enzimi di questa famiglia che è altamente espresso nelle regioni vulnerabili della placca e potrebbe essere quindi causalmente coinvolto nel processi di rimodellamento associati all'aterogenesi e alla rottura di placca. L'ipotesi di un ruolo causale della MMP-9 nelle malattie CV è supportato da studi genetici che hanno mostrato una variazione del promotore funzionale correlata alla presenza e alla gravità della malattia cardiovascolare (CV). Tuttavia ancora poco si sa sul significato clinico della MMP-9 circolante. Livelli elevati di questo enzima sono stati determinati in pazienti con angina instabile.

Lo scopo di questo studio prospettico è stato quello di determinare se le concentrazioni plasmatiche di MMP-9 e la alterazioni geniche a carico del suo gene possano essere marker di rischio per morte CV futura in un'ampia coorte di pazienti con malattia coronarica (CAD) documentata angiograficamente.

All'inizio dello studio sono stati misurati i livelli plasmatici di MMP-9 in 1127 pazienti con CAD e individuati i genotipi MMP-9/C-1562T e MMP-9/R279Q (due polimorfismi di particolare interesse nei siti delle attività transcrizionale e catalitica). Durante il periodo medio di follow-up di 4,1 anni, 97 pazienti sono morti per cause CV. In questi pazienti la concentrazione media di MMP-9 era significativamente più alta rispetto agli altri soggetti (62,2 vs 47,8 ng/mL; p<0,0001). Il rischio relativo di morte CV associato ai quartili crescenti di MMP-9 era 1,4 (IC 95% 1,2-1,8; p=0,0001) e, dopo correzione per le covariate cliniche e terapeutiche, era 1,3 (1,1-1,6; p=0,005). Dopo un ulteriore aggiustamento per i livelli di proteina C reattiva, fibrinogeno e interleukina-18 il rischio relativo scendeva a 1,2, perdendo la significatività statistica.
L'allele T del polimorfismo C-1562T era associato all'aumento dei livelli di MMP-9 in modo codominante completo (p=0,004). Sebbene nessuno dei polimorfismi era correlato significativamente all'occorrenza di morte CV, c'era una associazione importante tra il polimorfismo R279Q e gli eventi CV nei pazienti con angina stabile.

La concentrazione plasmatica di MMP-9 è stata identificata come un nuovo predittore di mortalità CV in pazienti con CAD. Deve comunque essere ancora valutato se essa fornisca informazioni prognostiche indipendenti, in confronto ad altri marker infiammatori. Inoltre il polimorfismo della porzione catalitica del gene che codifica per questo enzima è correlato al rischio di morte CV nei pazienti con angina stabile, suggerendo che la MMP-9 possa essere causalmente coinvolta nel processo aterogenico.