Shahar E, Chambless L.E, Rosamond W.D, Boland L.L, Ballantyne C.M, McGovern P.G, Sharrett A.R.
Stroke 2003; 34:623-63

RIASSUNTO
CONTESTO e OBIETTIVI Il ruolo dei lipidi circolanti e delle lipoproteine nella patogenesi dell'ictus ischemico è ancora sconosciuto nonostante tre decenni di ricerca. Gli autori di questo lavoro hanno esaminato la questione in una ampia coorte di popolazione.
METODI Tra il 1987 e il 1989, 14.175 soggetti, uomini e donne di età media, senza malattie cardiovascolari clinicamente evidenti, sono stati coinvolti nel primo studio di coorte sul rischio aterosclerotico nella comunità (Atherosclerosis Risk In Communities). Al basale sono stati misurati i livelli plasmatici di colesterolo LDL, colesterolo HDL, apolipoproteina B, apolipoprpteina A-1, trigliceridi e numerosi fattori di rischio per le patologie cardiovascolari (CV). La coorte è stata seguita per gli end point delle malattie CV.
RISULTATI Dopo un follow up medio di 10 anni (142.704 anni-persona a rischio), i ricercatori hanno documentato la presenza di ictus ischemico clinico in 305 soggetti coinvolti nello studio (161 uomini e 144 donne). Dopo aggiustamento multivariato per i fattori di rischio per l'ictus, le analisi di regressione condotte sull'intero campione, come anche quelle solo sugli uomini, hanno rivelato associazioni deboli e poco consistenti tra ictus ischemico e ciascuno dei cinque parametri lipidici. Tra le donne, i dati più importanti sono rappresentati da una diminuzione del rischio di ictus ischemico in corrispondenza della parte sopra la media della curva dei valori di distribuzione del colesterolo HDL e un aumento nella parte bassa nel caso della curva di distribuzione dei triglicerici.
CONCLUSIONI La relazione tra colesterolo circolante e ictus ischemico non corrisponde a quella ben documentata tra colesterolo e malattia coronarica. In entrambi i casi, la patogenesi di una parte considerevole dell'ictus ischemico non coinvolge i classici meccanismi aterosclerotici, né l'effetto dei lipidi plasmatici sull'aterogenesi risulta sostanzialmente differente nei vasi intracraniali.

COMMENTO
L'aterosclerosi colpisce numerosi vasi sanguigni, divenendo responsabile di quasi tutte le coronaropatie e di una buona parte di ictus ischemici. Sebbene il ruolo delle sotto-frazioni del colesterolo nelle sindromi coronariche acute sia ben noto, non è stato ancora chiarito se il profilo lipidico abbia un ruolo eziologico rilevante nell'ictus ischemico.
Tre decenni di ricerca su questo argomento hanno prodotto risultati fondamentalmente inconsistenti e hanno generato punti di vista nettamente opposti sull'importanza del colesterolo circolante nell'ictus ischemico. Una parte della controversia può essere attribuita al fatto che molti studi precedenti non hanno considerato end point come l'ictus ischemico incidente, ma piuttosto fenomeni quali l'ictus fatale o una combinazione di ictus ischemico e ictus emorragico, due entità patofisiologiche nettamente distinte. Alcuni lavori mancano di dati sulle sotto-frazioni del colesterolo, oppure si affidano alle misurazioni del profilo lipidico post-ictus.
In questo lavoro gli autori hanno riportato i risultati di un ampio studio di coorte prospettico sull'ictus ischemico incidente, in relazione alle numerose componenti del profilo lipidico plasmatico, misurate al momento dell'arruolamento.
Lo studio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) ha coinvolto, tra il 1987 e il 1989, soggetti di quattro Stati americani, di età compresa tra i 45 e i 64 anni. Le misurazioni al basale hanno interessato i fattori di rischio cardiaci inclusi i 5 più importanti lipidi plasmatici: colesterolo HDL (HDL-C), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina A-1 (apoA-1), apolipoproteina B (apoB) e trigliceridi. Escludendo i pazienti con malattia cardiovascolare, ictus ed i soggetti in terapia con farmaci ipolipemizzanti, lo studio ha coinvolto alla fine 14.175 soggetti (6.1136 uomini e 8.1568 donne). Durante un follow-up medio di 10 anni, è stato diagnosticato un ictus ischemico in 161 uomini e 144 donne. I cinque parametri considerati presentavano, tra gli uomini, i seguenti valori medi: LDL-C 3,54 mmol/L (2,93-4,18); apoB 0,92 g/L (0,75-1,11); HDL-C 1,10 mmol/L (0,92-1,32); apoA-1 1,20 g/L (1,041,37); trigliceridi 1,31 mmol/L (0,93-1,86). I corrispondenti valori nelle donne risultavano essere: LDL-C 3,40 mmol/L (2,78-4,11); apoB 0,87 g/L (0,70-1,07); HDL-C 1,44 mmol/L (1,17-1,74); apoA-1 1,40 g/L (1,21-1,61); trigliceridi 1,15 mmol/L (0,84-1,63).
Tra gli uomini è emerso un debole e inconsistente legame tra i livelli plasmatici dei parametri lipidici e il rischio di ictus ischemico, mentre nel caso delle donne, di età compresa tra i 55 e i 74 anni, sembra ci sia un apparente e modesto incremento del rischio di ictus ischemico se i livelli di LDL-C e di apoB cadono nel quartile più alto, mentre si è osservata una leggera diminuzione nel caso in cui i livelli di HDL-C si trovano nel quartile più alto. Rispetto poi alle diverse concentrazioni plasmatiche di apoA-1, il rischio di ictus ischemico si dimostra essere relativamente stabile. Il rischio aumenta invece, anche se in modo modesto, attraverso i quartili dei trigliceridi.
Era stato in precedenza ipotizzato che il colesterolo circolante avesse un ruolo eziologico importante nell'ictus ischemico, molto più che nelle sindromi coronariche. Con sorpresa, né da questo studio, né da precedenti ricerche sono emersi dati evidenti in grado di avvalorare questa possibile associazione. Anzi si è osservato un netto contrasto tra l'effetto del profilo lipidico plasmatico sulla malattia coronarica e sull'ictus ischemico.
Gli autori si sono allora chiesti come sia possibile conciliare i risultati di questo e di altri lavori con il ruolo ben noto e documentato dell'aterosclerosi carotidea nell'ictus ischemico, con la forte associazione del profilo lipidico con l'ispessimento e la comparsa di placche a livello dell'intima media carotidea, e con i benefici dimostrati delle statine nella prevenzione dell'ictus. Essi suggeriscono diverse possibili spiegazioni:
· Nonostante la notevole somiglianza morfologica delle placche aterosclerotiche nei differenti letti vascolari, l'aterogenesi nelle arterie intracraniali, soprattutto nelle arterie più piccole e nelle arteriose, potrebbe essere diversa dall'aterogenesi nelle arterie coronariche. Le condizioni emodinamiche, che sembrano avere un ruolo nel processo aterogenetico, potrebbero modificare gli effetti dei lipidi circolanti nei diversi letti vascolari.
· Il contributo dell'aterosclerosi carotidea all'ictus ischemico può essere stato sovrastimato. In alcuni casi di ictus, la presenza di una placca carotidea documentata potrebbe anche non rappresentare la lesione responsabile del danno ischemico.
· L'ictus ischemico nella coorte dello studio ARIC è stato collegato ad anormalità microvascolari retiniche, patologia non correlata ai livelli di colesterolo plasmatico e che risulta ben distinta dall'aterosclerosi.
· Non è ancora del tutto sicuro che i benefici delle statine nella malattia coronarica o nell'ictus siano dovuti esclusivamente agli effetti noti di questa classe di farmaci sul profilo lipidico. I livelli dei lipidi circolanti potrebbero avere un ruolo più importante in quegli ictus ischemici che sono la conseguenza della comparsa di aterosclerosi delle arterie più grosse, ma, al momento, una classificazione dell'evento in base alla dimensione del vaso occluso rappresenta una sorta di sfida.
Quindi, o la patogenesi di una parte sostanziale di ictus ischemici non coinvolge i classici meccanismi aterosclerotici, oppure l'effetto dei lipidi plasmatici sul processo aterogenico risulta sostanzialmente differente a livello dei vasi intracraniali. Futuri studi su questo argomento dovrebbero tenere in considerazione la possibile eterogeneità delle correlazioni, distinte per sesso e per sottotipo di ictus, e dovrebbero esaminare in modo accurato le funzioni dose-risposta.