MORTALITY ASSOCIATED WITH APROTININ DURING 5 YEARS FOLLOWING CORONARY ARTERY BYPASS GRAFT SURGERY
Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A
JAMA 2007; 297:471-9


Le convinzioni attuali sulla sicurezza dell'aprotinina sono confermate da un'analisi che associa il farmaco ad un aumento del rischio di mortalità a lungo termine.

RIASSUNTO
CONTESTO Sono recentemente aumentate le preoccupazioni sulla sicurezza in acuto riguardanti alcuni farmaci per ridurre l'emorragia comunemente usati in chirurgia cardiaca. Tuttavia, non esistono dati esaurienti sulla loro associazione con la mortalità a lungo termine.
OBIETTIVO Confrontare la mortalità a lungo termine per tutte le cause in pazienti che hanno subito l'innesto di bypass aortocoronarico (CABG) con l'uso di due antifibrinolitici analoghi della lisina (acido aminocaproico e acido tranexamico), l'inibitore della proteasi serinica aprotinina o nessun agente antiemorragico.
DISEGNO, SETTING E PARTECIPANTI E' stato condotto uno studio osservazionale sulla mortalità tra l'11 novembre 1996 e il 7 dicembre 2006. Seguendo l'ospedalizzazione indice (4374 pazienti; 69 centri medici) la sopravvivenza è stata valutata prospetticamente a 6 settimane, a 6 mesi e annualmente per 5 anni dopo l'intervento di bypass aortocoronarico in 3876 pazienti arruolati presso 62 centri nell'ambito di uno studio di coorte internazionale. Le associazioni tra la sopravvivenza e i farmaci per ridurre l'emorragia sono state comparate in analisi multivariate, inclusi gli aggiustamenti per la propensione.
END POINT PRINCIPALE La morte (per tutte le cause) per 5 anni.
RISULTATI Il trattamento con aprotinina (223 morti su 1072 pazienti [20,8% mortalità a 5 anni]) era associato ad un significativo aumento della mortalità rispetto al gruppo controllo (128 morti su 1009 pazienti [12,7%]; hazard ratio covariati e corretti, HR, per la morte 1,48; IC 95% 1,19-1,85), mentre né l'acido aminocaproico (132 morti su 834 pazienti [15,8%]; HR 1,03; IC 95% 0,80-1,33) nè l'acido tranexamico (65 morti su 442 pazienti [14,7%]; HR 1,07; IC 95% 0,80-1,45) erano associati ad un aumento della mortalità. Nella regressione logistica multivariata, con o senza propensity adjustment, l'aprotinina era predittiva in modo indipendente della mortalità a 5 anni (odds ratio corretti con propensity adjustment, 1,48; IC 95% 1,13-1,93; p=0,005) in pazienti con diversi profili di rischio, così come tra quelli sopravvissuti dopo l'ospedalizzazione indice. Nè l'acido aminocaproico nè quello tranexamico erano associati con un aumento del rischio di morte.
CONCLUSIONI Questi risultati indicano che oltre alle preoccupazioni precedentemente riportate sulla sicurezza acuta renale e vascolare, l'uso dell'aprotinina è associato ad un aumento del rischio di conseguente mortalità a lungo termine. L'uso di aprotinina in pazienti che hanno subito l'innesto di bypass aortocoronarico non sembra prudente perché sono disponibili alternative più sicure e meno costose (ad esempio, acido aminocaproico e acido tranexamico).

I risultati dello studio di Mangano hanno mostrato un sostanziale aumento della mortalità con aprotinina, nel periodo in ospedale, nel primo anno e nei successivi 5 anni. Gli altri analoghi della lisina disponibili per limitare la perdita di sangue durante la chirurgia danno una mortalità a breve termine simile ai controlli e sembrano essere più sicuri. Questi risultati potrebbero finalmente convincere i chirurghi a non usare l'aprotinina se non quando l'emorragia resta un problema anche dopo l'uso di uno degli altri farmaci e ciò accade solo in una piccola percentuale dei pazienti (5%).
I risultati hanno mostrato che durante i 5 anni di follow-up, il tasso di morte nei pazienti trattati con aprotinina era circa di due terzi superiore rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto l'agente antiemorragico (controlli). Analisi di sopravvivenza corrette per covariabili hanno mostrato un'associazione significativa con la morte per l'aprotinina, ma non per l'acido aminocaproico o per l'acido tranexamico.

Risultati della mortalità a 5 anni

È stato stimato che nello scorso anno, l'aprotinina è stata prescritta in tutto il mondo ad almeno 200.000 pazienti in chirurgia cardiaca con un profilo simile ai pazienti nello studio; così, solo nel 2006, la sostituzione dell'aprotinina con acido aminocaproico o acido tranexamico avrebbe potuto evitare 2000 morti per anno nei 5 anni successivi all'intervento.
Nel suo editoriale, Ferguson nota che ci sono ancora alcune incertezze riguardo i dati di Mangano, incluso il fatto che le ragioni per cui un paziente ha ricevuto uno specifico farmaco (o nessun farmaco) non sono chiare. Inoltre l'aprotinina è generalmente usata nei pazienti ad alto rischio e nello studio di Mangano la maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto l'aprotinina era stata sottoposta a complessi interventi chirurgici, diversamente dall'altro gruppo.
Ferguson sottolinea anche che molti cardiochirurghi continueranno ad usare l'aprotinina semplicemente perchè è particolarmente efficace. Attualmente, in chirurgia, non ci sono farmaci equivalenti in termini di capacità di controllo dell'emorragia.