|
BONE MINERAL DENSITY, OSTEOPOROSIS, AND OSTEOPOROTIC FRACTURES: A GENOME-WIDE
ASSOCIATION STUDY
Richards JB, Rivadeneira F, Inouye M, et al.
Lancet 2008; 371:1505-12
Diversi studi indicano nell'ereditarietà uno dei principali fattori
di rischio per l'osteoporosi. La densità minerale ossea, che rappresenta
il migliore elemento predittivo di questa patologia, è un tratto
poligenico, influenzato in modo rilevante da varianti genetiche, due delle
quali sono illustrate in questo studio.
RIASSUNTO
CONTESTO La perdita minerale ossea che determina l'osteoporosi
viene in genere associata al calo degli estrogeni con la menopausa. Ci
sono però diversi fattori predisponenti, tra cui alcune variabili
comportamentali (scarso calcio dietetico, sedentarietà, fumo, alcol)
e l'ereditarietà, un fattore di rischio fondamentale anche se non
ben chiarito, nonostante per la densità minerale ossea lombare
i dati mostrino il 78% di ereditabilità e per quella del collo
femorale dell'84%. La densità minerale ossea costituisce dunque
un tratto multifattoriale e altamente ereditabile; intento di questo studio
era identificare i loci genici ad essa associati.
METODI In questo studio di associazione genome-wide sono
stati identificati i più promettenti tra i 314.075 polimorfismi
di singoli nucleotidi (SNP), rilevati su 2094 donne, nell'ambito di uno
studio britannico. È stata in seguito studiata la replicazione
di questi SNP in 6463 persone di altre tre coorti dell'Europa occidentale.
Inoltre, è stata valutata l'espressione allelica in linee cellulari
di linfoblasti ed è stata testata l'associazione tra gli SNP replicati
e le fratture osteoporotiche, per mezzo dei dati provenienti da due studi.
RISULTATI Sono state identificate evidenze genome-wide per
un'associazione tra la densità minerale ossea e due SNP (p <5x10-8).
Gli SNP erano rs4355801, sul cromosoma 8, vicino al gene TNFRSF11B (osteoprotegerina)
e rs3736228, sul cromosoma 11, nel gene LRP5 (lipoprotein-receptor-related
protein). L'osteoprotegerina interviene nella regolazione del riassorbimento
osseo e il prodotto del gene LRP5 è un recettore degli osteoblasti
che agisce come mediatore nell'osteosintesi. Un SNP non sinonimo (che
non genera lo stesso peptide rispetto alle altre varianti) sul gene LRP5
è risultato associato alla diminuzione della densità minerale
ossea (rs3736228, p=6,3×10-12 per le vertebre
lombari e p=1,9×10-4 per il collo del femore)
e ad un aumentato rischio sia di fratture osteoporotiche (odds ratio [OR]
1,3; IC al 95% 1,09-1,52; p=0,002) che di osteoporosi (OR 1,3; 1,08-1,63;
p=0,008). Per i portatori dell'allele di rischio rs4355801, l'espressione
di TNFRSF11B nelle linee di linfoblasti era dimezzata (p=3,0×10-6).
1883 (22%) delle 8557 persone erano almeno eterozigoti per questi alleli
di rischio e gli stessi alleli hanno mostrato un'associazione cumulativa
con la densità minerale ossea (p per il trend=2,3×10-17).
La presenza entrambi gli alleli ha aumentato il rischio di fratture osteoporotiche
(OR 1,3; 1,08-1,63; p=0,006) e questo effetto era indipendente dalla densità
minerale ossea.
INTERPRETAZIONE Due varianti geniche di proteine con un importante
ruolo biologico aumentano il rischio di osteoporosi e fratture osteoporotiche.
L'effetto combinato sulle fratture è simile a quello dei fattori
di rischio ambientali più replicati. Queste varianti sono presenti,
tra i bianchi, in più di una persona su cinque; per questa condizione
patologica i marker genetici sono insufficienti, ma la loro aggiunta al
panel dei fattori tradizionali favorirebbe l'identificazione dei soggetti
esposti molto prima che siano in età a rischio frattura, così
da attuare tempestivamente misure preventive. Il fatto che i due SNP possono
spiegare solo in misura ridotta la variazione della densità minerale
ossea indica l'esistenza di molte altre varianti geniche, ancora da identificare.
Inoltre, per TNFRSF11B e LRP5 potrebbero esserci peculiarità genetiche
dipendenti dal sesso o dalla razza. Questo, oltre all'approfondimento
dei meccanismi in cui è coinvolta la osteoprotegerina, potrebbe
avviare una nuova fase di studi sull'osteoporosi.
Densità minerale ossea e numero di alleli di
rischio TNFRSF11B (rs6469792) e LRP5 (rs3736228) a livello lombare o del
collo del femore;
le barre verticali rappresentano gli errori standard.
|
