News di Farmacovigilanza

SERVIZIO DI INFORMAZIONE E DOCUMENTAZIONE
A CURA DEL SERVIZIO DI FARMACIA

CIPROFLOXACINA

EFFETTI AVVERSI IN PAZIENTI CON CARENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO DEIDROGENASI INTRODUZIONE
La carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a livello dei globuli rossi rappresenta una delle piu' comuni carenze enzimatiche, su base ereditaria (*), con una prevalenza variabile a seconda delle aree geografiche: 60-62% tra i Curdi, 11% tra i Neri Americani, percentuali elevate nell'area mediterranea (fino al 30% in alcune zone della Sardegna). Il G6PD e' un enzima presente in tutte le cellule, essenziale per la produzione di NADPH; in particolare svolge un'importante funzione antiossidante all'interno dei globuli rossi - mediata dalla produzione di glutatione ridotto - nei confronti degli agenti ossidanti che si formano durante i normali cicli biologici. Tuttavia, reazioni ossidative importanti possono essere scatenate da altri fattori, tra i quali i piu' comuni sono rappresentati dalle infezioni e dall'impiego di alcuni farmaci con proprieta' ossidanti. Nel globulo rosso normale, in seguito all'esposizione a eventi ossidativi, la quantita' di glucosio metabolizzato, e conseguentemente di glutatione ridotto, puo' aumentare di parecchie volte garantendo una efficace azione protettiva a livello dei gruppi sulfidrilici dell'emoglobina e della membrana cellulare. Diversamente, i soggetti con carenza di G6pd non sono in grado di mantenere un livello adeguato di glutatione ridotto nelle loro emazie; di conseguenza i gruppi sulfidrilici dell'emoglobina si ossidano e l'emoglobina tende a precipitare all'inerno della cellula (corpi di Heinz); l'emolisi e' la conseguenza ultima di questo processo. Attualmente si conoscono oltre 400 varianti di G6PD, di cui piu' di 100 caratterizzate a livello molecolare, distinte per caratteristiche biochimiche e funzionali, ed a seconda delle quali si registrano diverse suscettibilita' agli stimoli ossidativi/emolitici; inoltre, per alcune di queste forme non sono note manifestazioni cliniche, per altre invece puo' insorgere crisi emolitica anche in assenza di stimoli specifici. Tuttavia le forme piu' comuni sono quelle che possono dare origine a crisi emolitica, di gravita' variabile, in seguito all'esposizione ad un agente ossidativo. Tra queste, le forme piu' diffuse sono la variante A- e quella mediterranea. La prima e' piu' frequente nelle popolazioni di colore mentre la forma mediterranea prevale nei paesi del bacino del Mediterraneo e quindi anche in Italia. Il quadro clinico della variante mediterranea e' piu' grave di quello manifestato dalla variante dei neri. Inoltre, come vedremo successivamente, vi sono dei farmaci che sono dannosi solamente nel portatore della variante mediterranea e non nei portatori della variante dei neri. La variante frequente negli asiatici, Mahidol, si comporta come quella mediterranea.
(*) La carenza di G6PD e' un difetto enzimatico che si trasmette con il cromosoma X e colpisce nella forma piu' grave i maschi emizigoti e le femmine omozigoti; le femmine eterozigoti hanno un quadro clinico molto variabile, per lo piu' di minore gravita' rispetto ai maschi emizigoti. Tuttavia si possono verificare anche nelle femmine eterozigoti dei quadri seri.

LA SINTOMATOLOGIA CLINICA
Il difetto di G6PD si associa a due diversi tipi di patologia. Una di queste, la piu' grave, consiste in una anemia emolitica cronica denominata anemia emolitica cronica non sferocitica. Quest'ultima e' una condizione infrequente dovuta a rare varianti che compromettono in modo rilevante la funzione dell'enzima. Le varianti piu' comuni, la Mediterranea, la A- dei neri e la Mahidol del Sud Est Asiatico si manifestano con quadri acuti legati all'intervento di fattori scatenati ma non producono una emolisi cronica. I quattro clinici fondamentali associati a queste varianti sono: a. ittero neonatale; b. anemia emolitica acuta da ingestione di fave; c. anemia emolitica acuta di farmaci; d. anemia emolitica acuta scatenata da infezioni e nell'acidosi diabetica.
a. ITTERO NEONATALE. Puo' assumere due diversi aspetti clinici. la forma piu' comune puo' essere considerata come una forma piu' seria dell'ittero fisiologico ed e' probabilmente legata al difetto enzimatico nel parenchima epatico. In questa forma l'ittero insorge nella 2a-3a giornata e l'anemia e' modesta. La seconda variante, molto rara, e' una condizione grave ed assume l'aspetto di una anemia emolitica. In questi casi vi sono fattori scatenanti in parte noti (farmaci, infezioni, v. oltre) ed in parte ignoti.
b. ANEMIA EMOLITICA ACUTA DA INGESTIONE DI FAVE. I pazienti carenti di G6PD possono sviluppare anemia emolitica in seguito all'ingestione di fave o in seguito all'allattamento al seno di madri che ne avevano ingerite. Tale patologia, denominata favismo, si presenta con magiore gravita' nei bambini o quando le fave sono ingerite crude. Particolarmente rischiose sono le fave piccole e fresche per la loro ricchezza di principi dannosi. Il favismo si manifesta anche per ingestione di fave ecche e conservate in altro modo. L'esistenza di un favismo per via inalatoria non e' dimostrato. PER RAGIONI NON ANCORA BEN CONOSCIUTE LA CRISI PUO' COLPIRE IL SOGGETTO PREDISPOSTO ANCHE DOPO ANNI DI INGESTIONE DI FAVE SENZA CONSEGUENZE. La fisiopatologia della crisi, che sembra correlata alla presenza nelle fave di divicina e isouramile, non e' stata completamente chiarita e probabilmente vede coinvolti diversi fattori e meccanismi d'azione, talvolta non prevedibili in quanto legati alle caratteristiche del singolo individuo. A conferma di cio', si sottolinea che nonostante tutte le persone che soffrono di favismo presentino una carenza di G6PD, buona parte dei soggetti carenti di G6PD non e' sensibile all'azione emolitica delle fave. Non esistono criteri per distinguere questi tipo di carenza di G6PD.
c. ANEMIA EMOLITICA ACUTA DA FARMACI Per anni, i farmaci con proprieta' ossidanti sono stati considerati la causa principale di crisi emolitiche in pazienti carenti di G6PD (soprattutto in seguito al verificarsi di crisi emolitiche dopo la somministrazione di antimalarici, in particolare primachina). In conseguenza di cio', sono stati definiti degli elenchi di sostanze controindicate in tali soggetti, ripetutamente integrati e modificati nel tempo, a volte anche in assenza di una chiara e certa correlazione causale tra farmaco d emolisi. Pur ammettendo che descrizioni di casi singoli (es. melfalan, dimercaprolo) sono difficili da interpretare, se dopo anni non ci sono altre conferme, appare legittimo considerare la segnalazione iniziale piu' comune un caso co-incidentale che eziologico. A rendere ancor piu'difficile la definizione di una lista certa di farmaci da evitare e' il fatto che le potenzialita' emolitiche di molti farmaci sono state sovrastimate in quanto buona parte di essi risultano impiegati in condizioni infettive e/o influenzali che, come ampiamente dimostrato, rappresentano un importante stress ossidativo. A questo proposito si segnala brevemente il caso del paracetamolo, farmaco largamente impiegato nella pratica e spesso citato trai farmaci da evitare nei pazienti con carenza di G6PD. In realta' si tratta di una sostanza che, alle dosi terapeutiche e nelle forme piu' comuni di carenza di G6PD, non induce emolisi. Per quanto riguarda l'acido acetilsalicilico, con ogni propabilita' si tratta di farmaco innocuo nel soggetto G6PD- carente, anche se vengono segnalati rari casi di associazione tra emolisi e somministrazione del farmaco in pazienti febbrili. Non e' chiaro se la causa dell'emolisi sia il farmaco o la febbre. Ne deriva che nei casi di assoluta necessita' l'acido acetilsalicilico puo' essere usato a dosi abituali con le dovute cautele. Negli altri casi puo' essere sostituito come analgesico del paracetamolo e come antinfiammatorio da altri antinfiammatori non steroidei. Attualmente non si dispone di test in vitro attendibili per misurare la potenziale tossicita' di un farmaco nella popolazione affetta da carenza di G6PD e quindi nel definire una lista di farmaci potenzialmente emolitici ci si affida ad alcune delle fonti piu' accreditate. Come si puo' osservare nell'elenco delle sostanze riportato alla fine dell'articolo, si tratta di un numero limitato di principi attivi, di cui solo alcuni antibiotici (i sulfamidici e i chinoloni) risultano attualmente di largo impiego. Particolare attenzione deve essere posta al profilo beneficio/rischio nel caso si renda necessario l'impiego di alcuni antimalarici. Anche altre sostanze non medicamentose possono indurre anemia emolitica: es., naftalina, blu di toluidina (impiegato in alcuni test di laboratorio) o trinitrotoluene. In generale, si raccomanda di eseguire gli opportuni accertamenti, tramite test di laboratorio, prima di prescrivere uno dei farmaci riportati nell'elenco finale, soprattutto se il paziente appartiene ad un sottogruppo di popolazione in cui la crenza di G6PD e' diffusa. Si tratta comunque di test che hanno una buona attendibilita' nel caso di soggetti maschi o donne omozigoti. Per le donne eterozigoti il test puo' essere falsamente negativo, esistendo donne eterozigoti he hanno una percentuale di cellule carenti molto bassa. Queste donne possono essere ifentificate con l'analisi del DNA.
d. ANEMIA EMOLITICA ACUTA SCATENATA DA INFEZIONI E NELL'ACIDOSI DIABETICA. Crisi emolitica nei soggetti carenti di G6PD puo' insorgere entro pochi giorni dall'inizio di un processo febbrile e/o infettivo di natura virale o batterica; pur in assenza di dati definitivi, si pensa che l'origine di tale processo sia da attribuirsi alla formazione di agenti ossidanti nei leucociti durante il processo di fagocitosi. Anche l'acidosi diabetica puo' rappresentare uno stress ossidativo in grado di indurre crisi emolitica nei pazienti con carenza di G6PD. SCHEMATICAMENTE, LE FORME DI EMOLISI ACUTA DA FARMACI, DA INGESTIONE DI FAVE O SECONDARIE AD INFEZIONE SONO CARATTERIZZATE DA: - FEBBRE, DOLORI LOBARI, ITTERO DELLE MUCOSE E DELLA CUTE, SPLENOMEGALIA; - URINE IPERCROMICHE; - ANEMIZZAZIONE E PALLORE, ASTENIA; - DISPNEA, TACHICARDIA. SUCCESSIVAMENTE COMPAIONO I PRIMI SEGNI DI UNO SHOCK IPOVOLEMICO O DI INSUFFICIENZA CARDIACA; - IRREQUIETEZZA E PIANTO NEI BAMBINI.

LA TERAPIA
La carenza di G6PD consente una vita normale e non comporta in genere alcun disturbi, purche' il soggetti no sia esposto ad agenti ossidativi che possano dare avvio alla reazione emolitica. L'insorgenza di una crisi emolitica, invece, richiede una pronta ospedalizzazione per una valutazione completa dello stato del paziente. Se l'abbassamento dei valori di emoglobina e' tale da mettere in pericolo l'ossigenazione dei tessuti, si deve provedere ad una congrua idratazione e, se necessario, a un'emotrasfusione; possono essere necessarie piu' trasfusioni nei primi giorni di icovero. Non e' stato ancora accertato il posibile ruolo della deferoxamina. Nell'ittero neonatale si puo' rendere necessaria l'exanguinotrasfusione nei casi in cui la bilirubina raggiunga valori elevati nei primi giorni di vita (v. raccomandazioni specifiche per l'iperbilirubinemia neonatale).

CONCLUSIONE
Nelle popolazioni a rischio per il difetto in G6PD, soprattutto in Sardegna, nell'Italia Meridionale e nell'area del delta padano (province di Rovigo e Ferrara), prima di somministrare i farmaci sotto elencati occorre accertarsi attraverso esami appropriati che il soggetto, sia donna che uomo, non sia G6PD carente. Alcuni farmaci, come di seguito evidenziato, sono pericolosi nel soggetto con la variante Mediterranea ma non in soggetti con altre varianti.

BIBLIOGRAFIA
1. Beutler E. G6PD Deficiency, Blood 1994; 11:3613-36.
2. 2. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. N Engl J Med 1991;3:169-74.
3. 3. Zanfi D. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi: quali farmaci evitare? Informazioni sui Farmaci 1999;5:139-40.
4. 4. Cox G et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. N Engl J Med 1991;24:1742-3.
5. 5. Utilizzo dei farmaci in soggetti carenti dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). British national Formulary 1999; 38.
6. 6. Drugdex, 1974-1999 Micromedex, Inc. Vol. 103

FARMACI DA EVITARE IN SOGGETTI G6PD CARENTI
(da Luzzato L Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and hemolytic anemia. In Nathan DG and Oskin SH eds. "Nathan and Oskin Hemtaology of Infancy and Childhood". WB Saunders Company, 1998, modificata; British National Formulary n. 239, pagg. 417-8, marzo 2000).
Di seguito sono riportati i principi attivi da evitare in soggetti G6PD carenti, seppur con gradi di pericolosita' diversi (v. Legenda). Per ogni principio attivo sono riportate le principali specialita' commercializzate ad eccezione di quelle che, pur regolarmente autorizzate, non risultano attualmente disponibili sul mercato italiano. Sono state prese in considerazione le specialita' somministrabili per via orale e parenterale, anche se i principi attivi citati potrebbero in teoria essere dannosi anche nelle picole quantita' che raggiungono il circolo sistemico dopo somministrazione per uso locale (colliri, preparazioni per uso dermatologico, ginecologico, etc.). Mancano dati precisi in tal senso. Inoltre, non esistono documentazioni su farmaci con salificazioni diverse o molecole strutturalmente correlate a quelle riportate; in tal caso e' opportuno un atteggiamento prudenziale. LEGENDA *: Farmaci da evitare in tutti i casi di difetto di G6PD **: Farmaci da evitare in soggetti G6PD carenti di origine Mediterranea, Asiatica e Mediorientale. 1. In caso di necessita' possono essere usate dosi ridotte sotto sorveglianza (30 mg per settimana per 8 settimane). 2. Puo' essere usato, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta. 3. Se somministrato in dosi elevate, puo' determinare emolisi anche in individui normali. 4. Dosi moderate sembrano innocue. 5. Nei casi di assoluta necessita' l'acido acetilsalicilico puo' essere usato a dosi abituali (1g) con le dovute cautele. negli altri casi puo' essere sostituito come analgesico dal paracetamolo e come antinfiammatorio da altri antinfiammatori non steroidei. 6. 1 mg di menadiolo puo' essere usato nella profilassi della malattia emorragica del neonato.
ANTIMALARICI Primachina*,1: Nessuna specialita' autorizzata in Italia, disponibile come generico. Pamachina*: Non in commercio in Italia Clorochina**,2: Clorochina Bayer, Ecobi, Ifi e altri generici. Chinina*,: Nicoprive, etc.
SOLFONAMIDICI E SOLFONI Sulfanilamide*, Sulfapiridina*, Sulfadimidina*, Sulfisoxazolo**: Non in commercio in Italia Sulfacetamide*: Nessuna specialita' o generico per uso sistemico disponibile in Italia. Cotrimossazolo (sulfametossazolo + trimetoprim)*: Abacin, Bacterial, Bactrim, Bactrim perfusione, Chemitrim, Eusaprim, Gantrim, etc. Sulfasalazina*: Salazopyrin EN etc. Dapsone*,3, Sulfoxone*,4, Glucosulfone sodico*: Non in commercio in Italia.
CHINOLONI Ac. nalidissico*: Betaxina, Nalidixin, Naligram, Nalissina, Neo Gram, Uralgin, Urogram, etc.; Ac. Nalidissico Duynacren, Ecobi, Ifi, etc. Ciprofloxacina*: Ciproxin, Flociprin, etc. Enoxacina*: Bactidan, Enoxen, etc. Levofloxacina*: levoxacin, Tavanic, etc. Lomefloxacina*: Chimono, Maxaquin, Uniquin, etc. Norfloxacina*: Flossac, Fulgram, Norflox, Noroxin, Sebercim, Utinor, etc. Ofloxacina*: Flobacin, Oflocin, etc. Pefloxacina*: Peflacin, Peflox, etc. Rufloxacina*: Monos, Qari, Tebraxin, etc.
ALTRI ANTIBATTERICI Nitrofurantoina*: Cistofuran, Furadantin, Furedan, Furil, Macrodantin, Neo Furadantin, etc.; disponibilita' anche come generico. Furazolidone*: Nessuna specialita' o generico per uso sistemico disponibili in Italia. Nitrofurazone*: Nessuna specialita' o generico per uso sistemico disponibili in italia. Cloramfenicolo**: Chemicetina, Chloromycetin, etc.; disponibile anche come generico. Ac. Paraminosalicilico**: Quadrasa, alfpas, etc.
ANALGESICI Acido acetilsalicilico**,5: Acesal, Algopirina, Alka Seltzer Euromed, Alka Seltzerm Alsogil, Alupir, Antinevralgico Knapp, Antireumina, Ascriptin, Aspegic, Aspidol, Aspiglicina, Aspirina, Aspirina C, Aspirina 03, Aspirina 05 Fte, Aspirina 05 Mast., Aspirinetta, Aspirinetta C, Aspro, Aspro C, Bufferin, Cafiaspirina, Cardioaspirin, Cardirene, Cemirit, Contralgen, doloflex, Drin, Flectadolm Geyfritz, Kilios, Migpriv, Murri Antidolorifico, Neo Cibalgina, Neo Coricidin, Neo Nevral, Neo Nisidina, Neo Uniplus C, Neo Uniplus, neodone, Upsalgina, Variadol, Verdal, Viamal, Vivin C, etc. Disponibile anche come generico. Fenacetina**,: Non in commercio in Italia.
ANTIELMINTICI Beta-naftolo*, Stibofene*, Niridazolo*: Non in commercio in Italia. ALTRI Analoghi della vitamina K*,6: Konakion; Vitalipid, etc. Chinidina*: Chinteina, Longachin, Naticardina, Natisedina, Ritmocor, etc.; disponibile anche come generico. Naftalene*: Non in commercio in Italia. Probenecid*: Disponibile come generico Dimercaprolo*: Bal, etc. Metiltioninocloruro*: Mictasol bleu, etc.; disponibile anche come generico.
Fonte : Ministero della Sanita'

INTERAZIONI DEL LITIO
Una donna di 51 anni con disturbo bipolare ha sviluppato disordini del Sistema Nervoso Centrale dopo aver ricevuto Litio in associazione con Valsartan. La donna aveva ricevuto Litio per os al dosaggio di 750 mg al giorno per cinque anni. Due settimane dopo aver iniziato l' assunzione di Valsartan 80 mg al giorno, era stata riospedalizzata per un episodio di mania. Altri farmaci assunti dalla donna includevano trytophan, lorazepam glibenclamide, estrogeni coniugati, ciprofloxacina e quietapina. Tutti i farmaci sono stati ripresi dopo l' ospedalizzazione ad eccezione del triptofano. Tre giorni dopo l' ospedalizzazione, la concentrazione di Litio nel siero della donna era di 1,1 mmoli/L e i livelli di urea si erano elevati fino a 9,1mmoli/L. Ella ha presentato un aggravamento del delirio, atassia e uno stato confuso durante le settimane successive. All' undicesimo giorno di ospedale , la concentrazione di Litio nel sangue era aumentata a 1,4 mmoli/L . Il Litio era stato rifiutato per 1 giorno e successivamente ripreso ad un dosaggio ridotto di 600 mg al giorno. Valsartan era stato sostituito con Diltiazem a lento rilascio per il sospetto di un' interazione tra Litio e Valsartan. Cinque giorni dopo, la concentrazione di litio era diminuita a 0,7 mmoli/L e il delirio e l' atassia si erano risolti. Il dosaggio del Litio e' stato aumentato a 750 mg al giorno con una concentrazione di Litio stabile intorno a 0,8 mmoli/L. Questo regime e' stato ben tollerato e l' episodio maniacale si e' risolto nelle due settimane successive. Un altro caso di incremento della concentrazione del Litio in associazione con l' assunzione di un' antagonista dell'angiotensina II, si e' avuto con il Losartan. Gli antagonisti dell' Angiotensina II possono indurre natriuresi che puo' esitare in una maggiore ritenzione di litio a livello dei nefroni con il rischio di tossicita' . Una ricerca sulla banca-dati Adis e su Medline non ha rilevato altri casi di interazione tra il Litio e il Valsartan. Fonte: Reactions 17 Giugno 2000 : 806-10

GINECOMASTIA E GALATTOREA
Un gran numero di farmaci puo' causare ginecomastia e/o galattorrea. I meccanismi interessati sono diversi e alcuni sono incerti o ignoti.
GINECOMASTIA - La ginecomastia consiste nell'ingrossamento della ghiandola mammaria maschile dovuto a un aumento del tessuto ghiandolare e stromale. Si puo' verificare fisiologicamente durante tre fasi della vita, cioe' nel periodo neonatale (per gli estrogeni placentari), nella puberta' (circa due terzi dei maschi adolescenti) e nella vecchiaia. La ginecomastia puo' essere causata non solo da alcune malattie sistemiche croniche o da disturbi endocrini o da tumori ma anche da numerosi farmaci (Tab. 1) come risultato dell'alterato equilibrio tra effetti estrogeni e androgeni sulla ghiandola mammaria, che possono essre dovuti a un aumento degli estrogeni circolanti, a un diminuito livello di androgeni o a una ridotta sensibilita' agli androgeni. Il riconoscimento della ginecomastia farmaco-indotta e' importante per evitare inutili sofisticate indagini relative a malattie sistemiche o endocrine latenti. La ginecomastia farmaco-indotta e' di solito reversibile a seguito della sospensione del farmaco responsabile.
FARMACI CON ATTIVITA' ESTROGENA - L'uso di estrogeni o di preparati con attivita' simil-estrogena puo' causare nell'uomo grave ginecomastia. L'ingrossamento delle mammelle e' comune negli uomini trattati per carcinoma prostatico con l'estrogeno sintetico dietilstilbestrolo (DES). E' stato segnalato che i contraccettivi orali usati per l'emofilia inducono ginecomastia. La ginecomastia prepuberale e' stata associata anche all'applicazione topica di unguenti e creme per capelli contenenti estrogeni. La ginecomastia si verifica frequentemente dopo la somministrazione di digitale. Mentre la digitossina ha proprieta' simil-estrogene intrinseche, la digossina puo' determinare ginecomastia attraverso un meccanismo di "refeeding" in uomini debilitanti. In pazienti trattati con digossina e' stato osservato un aumento degli estrogeni serici totali e una riduzione del testosterone plasmatico. Il clomifene citrato, quando usato come trattamento empirico dell'oligospermia idiopatica, puo' causare ginecomastia sia durante la somministrazione che dopo la sospensione del farmaco. Sebbene generalmente considerato come un antagonista estrogeno non-steroideo, questo farmaco e' composto dal cis-isomero antiestrogeno e dal TRANS-isomero estrogeno e puo' pertanto rivelare deboli proprieta' estrogene.
FARMACI CHE STIMOLANO LA SECREZIONE DI ESTROGENI - La gonadotropina corionica umana (HCG) e l'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LHRH), usati per indurre puberta' e fertilita' in pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo, cuasano ginecomastia per stimolazione preferenziale della produzione di estrogeni dal testicolo. Cio' spiega anche l'incidenza piu' frequente di ginecomastia nell'insufficienza testicolare primaria, in cui le concentrazioni di gonadotropina endogena sono aumentate.
FARMACI CHE RIDUCONO LA SINTESI O GLI EFFETTI DEL TESTOSTERONE - La terapia prolungata con spironolattone porta alla ginecomastia in una percentuale significativa di pazienti (30-62%). Il principale meccanismo che ne sta alla base sembra essere l'inibizione del legame del diidrotestosterone al suo recettore proteico cellulare. Inoltre, lo spironolattone puo' alterare il rapporto testosterone/estradiolo aumentando la clearance metabolica del testosterone e il tasso della sua conversione periferica in estradiolo. Sembra che la cimetidina provochi ginecomastia soprattutto inibendo il legame del diidrotestosterone ai recettori androgeni. Inoltre , e' stato dimostrato che essa determina il blocco della sintesi di testosterone, che provoca una diminuzione del testosterone plasmatico e un aumento delle concentrazioni plasmatiche di gonadotropina. Piu' recentemente e' stato notato un aumento nella concentrazione di estradiolo dovuto alla inibizione della sua 2-idrossilazione da parte della cimetidina. Questo effetto indesiderato e' molto comune con le alte dosi di cimetidina usate per il trattamento della sindrome di Zollinger- Ellison, ma e' di solito reversibile alla sua sostituzione con ranitidina, un altro antagonista H2. Durante il trattamento con ranitidina e' stata osservata, sebbene meno comunemente, ginecomastia dolorosa. L'anticonvulsivamente fenitoina puo' indurre ginecomastia. Il fenomeno si potrebbe spiegare con la riduzione nella concentrazione di testosterone libero per l'aumentata quantita' di globuline leganti gli ormoni sessuali e l'incremento nella conversione di testosterone a estradiolo. I farmaci citotossici, specie gli agenti alchilanti, sono altamente tossici per l'epitelio spermatogeno e determinano danno testicolare primario con azoospermia, testicoli piccoli, ginecomastia e alti livelli serici di FSH e LH. E' stato dimostrato che sia la produzione che i livelli di testosterone sono notevolmente diminuiti, sebbene ancora entro il normale range, indicando che la funzione delle cellule di Leydig e' significativamente alterata, mentre in alcuni casi le concentrazioni di estrogeni sono modestamente aumentate. Puo' essere che l'insufficienza funzionale compensata delle cellule di Leydig mantenga una concentrazione normale o quasi normale di testosterone a spese di alte concentrazioni seriche di LH, le quali portano a un aumento relativo della produzione di estrogeni e a un alterato rapporto estrogeni/androgeni. Vincristina, nitrosuree, metotrexato e il farmaco adrenotossico o,p'-DDD sono stati tutti associati all'induzione di ginecomastia. La penicillamina, usata in pazienti con artrite reumatoide e sclerosi sistemica, e' stata segnalata come causa di ginecomastia nei maschi e di aumento delle mammelle nelle femmine. Sebbene la ginecomastia di solito regredisca rapidamente dopo la sospensione della penicillamina, l'aumento del volume mammario nelle femmine puo' essere abbastanza marcato da richiedere una mastectomia, chirurgia protesica o un trattamento con danazolo. Sembra che la penicillamina inibisca la sintesi del testosterone nei maschi e aumenti l'attivita' estrogena nelle femmine, determinando rispettivamente ginecomastia e gigantismo del seno. Il ketoconazolo, un farmaco antifungino, e' stato usato ad alte dosi per la terapia medica della sindrome di Cushing. Attraverso il suo effetto soppressore sulla sintesi androgena e glicocorticoide, questo farmaco sopprime le concentrazioni seriche di testosterone in grado maggiore dell'estradiolo serico e determina un'alterazione nel rapporto estradiolo/testosterone, che causa ginecomastia. L'incidenza della ginecomastia, tuttavia, e' bassa quando il farmaco viene somministrato solo una volta al giorno, perche' questo schema permette ai livelli di testosterone di ritornare nella norma prima di ciascuna dose successiva. Antiandrogeni, quali il ciproterone acetato e la flutamide, possono causare ginecomastia interferendo con il legame degli androgeni al loro recettore proteico. Ginecomastia e' stata segnalata in diversi pazienti trattati con diazepam. Il diazepam determina concentrazioni elevate di estradiolo ma concentrazioni normali di testosterone. I meccanismi ipotizzati comprendono: (1) aumentata conversione del testosterone a estradiolo; (2) elevazione delle globuline leganti gli ormoni sessuali, e (3) diminuito metabolismo periferico o di escrezione degli estrogeni.
FARMACI CON MECCANISMI IGNOTI O INCERTI - Sebbene l'iperprolattinemia non venga considerata una causa diretta di ginecomastia, la prolattina puo' contribuire alla ginecomastia attraverso i suoi effetti indiretti sulla funzione godadica, determinando alterazioni nel rapporto degli estrogeni circolanti con gli androgeni, il che puo' render conto dell'effetto dei farmaci antiipertensivi che agiscono centralmente quali reserpina, metildopa, clonidina e guanabenz, dei farmaci psicotropi, fra cui fenotiazine e antidepressivi triciclici, e dell'antiemetico domperidone. Ginecomastia e' stata segnalata anche dopo trattamento con i calcioantagonisti verapamil e nifedipina, e col verapamil sono stati riscontrati valori elevati di prolattina. Il meccanismo della ginecomastia indotta dall'abuso di droghe quali fumo di cannabis (marijuana) ed eroina o somministrazione di metadone resta incerto. Mentre il testosterone plasmatico tende a essere depresso in chi usa il metadone, esso rimane entro il range normale in chi usa marijuana e nella dipendenza da eroina. L'iperprolattineamia e' stata associata sia al cunsumo di marijuana che di eroina. Vi sono analogie strutturali tra tetraidrocannabinolo (THC) ed estradiolo. D'altra parte, estratti grezzi di marijuana, ma non il THC purificato, interagiscono con i recettori estrogeni, aumentando la possibilita' che la ginecomastia associata alla marijuana posssa riflettere la presenza di estrogeni vegetali nei preparati grezzi. Come la digossina, i farmaci antitubercolari isoniazide, etionamide e tiacetazone sono da lungo tempo noti come causa di ginecomastia in pazienti debilitanti, attraverso un meccanismo di "refeeding" che si risolve in un aumento dei livelli di estrogeni. La regressione della ginecomastia farmaco-indotta dopo la sospensione del medicamento e' stata dimostrata con bumetanide, sulindac, teofillina, amiodarone e omeprazolo, sebbene non sia chiaro il meccanismo con cui questi farmaci causano ginecomastia, cosi' come non lo e' anche nel caso di numerosi altri farmaci quali metronidazolo, auranofina, etretinato, captopril ed enalapril, e anche ciprofloxacina.

GALATTORREA - La prolattina e' un ormone polipeptidico sintetizzato e secreto dai lattotropi dell'ipofisi anteriore. La sua principale funzione e' la stimolazione della lattazione subito dopo il parto. La secrezione su prolattina e' in modo predominante sotto il controllo inibitorio della dopamina ipotalamica, sebbene il sistema ipotalamico serotoninergico abbia un ruolo di stimolazione. Un fattore liberante la prolattina, probabilmente regolato dalla serotonina, e' stato identificato in estratti ipotalamici ma non e' ancora stato caratterizzato. L'ormone liberante la tirotropina e' anche un potente stimolatore del liberatore della prolattina, ma il significato fisiologico non e' chiaro. Elevati livelli di prolattina (iperprolattinemia) si possono avere nella galattorrea, nell'amenorrea, nell'impotenza e nell'infertilita'. La galattorrea puo' essere definita come una perdita persistente dai capezzoli di latte o di secrezioni simili al latte in assenza del parto o ad oltre sei mesi dal parto in madri non nutrici. A prescindere da cause quali l'irritazione locale della parete toracica o l'iperprolattinemia da adenoma ipofisario (tumori secernenti o non-secernenti prolattina), la galattorrea e' stata associata a un gran numero di sostanze che scatenano la secrezione di prolattina (Tab. 2). Molti di questi farmaci agiscono sull'ipotalamo inibendo le secrezioni di dopamina. In alternativa, essi possono bloccare l'azione della dopamina o potenziare l'effetto della serotonina sull'ipofisi. Gli antiipersentivi centrali reserpina e metildopa riducono le riserve di catecolamine e quindi interferiscono con la neurotrasmissione dopaminica, determinando iperprolattinemia e galattorrea. La metoclopramide e il domperidone, usati come antiemetici, e la sulpiride, usata per l'ulcera peptica, sono ortopramidi che apparentemente stimolano la secrezione di prolattina bloccando i recettori dopaminici. Gli antidepressivi triciclici probabilmente stimolano la liberazione di prolattina inibendo la ricaptazione della serotonina o aumentando la sensibilita' dei recettori postsinaptici serotoninici. Gli anti-MAO possono spostare l'equilibrio tra inibizione dopaminergica e stimolazione serotoninergica dovuta a liberazione di prolattina. La fluoxetina, un antidepressivo di seconda generazione ampiamente prescritto per la depressione e i disturbi ossessivo -compulsivi, e' un inibitore selettivo della ricaptazione serotononica, che puo' portare a iperprolattinemia e, raramente, a galattorrea. I livelli di prolattina aumentano anche con fenfluramina, un farmaco anoressizzante usanto nel trattamento dell'obesita' e capace di stimolare i recettori serotoninergici rilasciando serotonina e bloccando la sua ricaptazione. Altri farmaci determinano galattorrea attraverso effetti sulla liberazione di prolattina meno ben definiti. Il trattamento con cimetidina e' stato associato ad aumentata secrezione di prolattina e a galattorrea, facendo ipotizzare che l'istamina cerebrale possa essere implicata nel controllo della secrezione di prolattina. La possibilita' di una regolazione da oppiacei viene suggerita dalla iperprolattinemia indotta dalla morfina e dalla somministrazione di metadone. Gli estrogeni tendono ad aumentare i valori di prolatina serica e aumentano la responsivita' agli stimoli prolattino-liberatori. Galattorrea si e' verificata con trattamento con verapamil, e la sospensione del farmaco e' stata seguita dalla cessazione della galattorrea e dalla caduta dei livelli prolattinici alla norma. Il verapamil eleva le concentrazioni basali e la prolattina TRH- stimolata, probabilmente con un effetto inibitorio sul tono dopaminergico. Vi e' anche stata la segnalazione di un singolo caso di iperprolattinemia e galattorrea atenololo-indotte che sono scomparse con la sospensione del farmaco. Anche la benzodiazepine e l'isoniazide sono state associate a galattorrea senza concomitante iperprolattinemia. e' stata ipotizzata, tuttavia, un'azione di stimolo centrale dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) sulla liberazione di prolattina e cio' puo' spiegare l'effetto delle benzodiazepine, che possono interagire con i recettori GABA. L'abuso cronico di cocaina spesso porta all'iperprolattinemia e alla galattorrea, probabilmente secondarie a un'attenuazione dell'inibizione dopaminergica della secrezione prolattinica basale. Il trattamento dei fastidiosi disturbi dovuti ai farmaci che inducono galattorrea richiede la sospensione del farmaco causale se la situazione clinica lo consente. La galattorrea di solito si risolve in qualche settimana, e il livello di prolattina ritorna alla norma. Fra i farmaci che sopprimono la liberazione di prolattina vi sono la levodopa, gli alcaloidi ergotaminici (bromocriptina, pergolide), che agiscono come agonisti della dopamina, e la metergolina, antagonista della serotonina. Essi sono efficaci nell'arrestare la galattorrea e nel ristabilire l'ovulazione e la fertilita' in pazienti con iperprolattinemia, sia essa dovuta a prolattinoma o ad altre causa.

TABELLA 1 - SOSTANZE CHE CAUSANO GINECOMASTIA
CON ATTIVITA' ESTROGENA
clomifene citrato, contraccettivi orali, digitossina, estrogeni coniugati o sintetici, steroidi anabolizzanti.
STIMOLANTI LA SECREZIONE ESTROGENA:
gonadotropina corionica umana (HCG), ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LHRH).
RIDUCENTI LA SINTESI O L'EFFETTO DEL TESTOSTERONE:
antiandrogeni (ciproterone acetato, flutamide), cimetidina, farmaci citotossici (busulfan, nitrosuree, o,p'-DDD, vincristina), fenitoina, ketoconazolo, penicillamina, spironolattone.
MECCANISMI IGNOTI:
amiodarone, antidepressivi triciclici, auranofina, bumetanide, calcioantagonisti, captopril, ciprofloxacina, clonidina, diazepam, digossina, domperidone, erionamide, etretinato, fenotiazine, guanabenz, isoniazide, marijuana, metadone, metildopa, metronidazolo, omeprazolo, reserpina, sulindac, teofillina, tiacetazone. Steroidi anabolizzanti, quali nandrolone e testosterone ciprionato, assunti dai culturisti e dagli atleti, portano alla ginecomastia come conseguenza dell'aromatizzazione periferica in estrogeni.

TABELLA 2 - SOSTANZE CHE CAUSANO GALATTORREA
Alcaloidi della rauwolfia (reserpina); etenololo; benzodiazepine; butirrofenoni; cimetidina; cocaina; composti triclici (amitriptilina, clomipramina, imipramina); contraccettivi orali ed estrogeni; dexamfetamina; fenfluramina; fluoxetina; isoniazide; metildopa; anti-MAO; fenotiazine (clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina); ortopramidi (domperidone, metoclopramide, sulpiride); verapamil.

Fonte : Bollettino di FarmacoVigilanza.