| |
Secondo un nuovo
studio pubblicato su JAMA del 1 maggio 2002 la sicurezza di nuovi farmaci
approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) in U.S.A. potrebbe non essere
conosciuta con certezza finchè non siano trascorsi molti anni dalla loro
commercializzazione [1].
La Dott.ssa Karen E. Lasser della Havard Medical
School e colleghi hanno riportato che la stima della probabilità che un
farmaco immesso nel mercato di recente abbia una black box warning (un
avvertimento per il medico) o che venga ritirato era del 20% considerando un periodo
di 25 anni.
Il Dott. David U Himmelstein, collega della Lasser, ha commentato:
"Gli effetti collaterali di molti farmaci vengono scoperti dopo la loro
approvazione e commercializzazione. Quindi la linea generale è di usare
con molta attenzione i farmaci nuovi; probabilmente bisognerebbe usare farmaci
vecchi fino a quando un farmaco nuovo non dimostri di offrire un beneficio maggiore".
Gli Autori hanno osservato che parecchi farmaci sono stati ritirati mentre, nello
stesso momento, pazienti e medici venivano continuamente incoraggiati all'utilizzo
di farmaci di nuova istituzione. La loro preoccupazione e mancanza di convinzione
sul fatto che i farmaci recenti non si sono dimostrati in molte circostanze migliori
di quelli in commercio da anni, li ha indotti a determinare sia la frequenza che
il tempo di rilevazione dei nuovi effetti avversi catalogati come black box
warning o che hanno richiesto il ritiro del farmaco dal mercato.
I ricercatori
hanno analizzato l'incidenza degli avvisi black box nel Physicians'
Desk Reference (PDR) dal 1975 al 2000, inoltre hanno calcolato la frequenza
e i tempi del ritiro dei farmaci in questo periodo di tempo. Dei 548 farmaci approvati,
Lasser et al. riportano che "il 56 (10,2%) hanno mostrato un nuovo effetto
collaterale (black box) e 16 (2,9%) sono stati ritirati dal mercato".
Inoltre, sono si sono verificati in questo periodo 81 importanti cambiamenti alle
indicazioni dei farmaci. Questi cambiamenti includono l'aggiunta di più
di un avviso di black box per ciascun farmaco, oppure il suo ritiro. Un
farmaco è stato considerato come "ritirato per ragioni di sicurezza"
se la sospensione del farmaco è stata richiesta dall'FDA per motivi di
salute pubblica o se il produttore ritira volontariamente il farmaco dal mercato
in base all'identificazione di effetti avversi durante il suo utilizzo. Sono stati
inclusi tutti i farmaci che l'FDA ha definito come "nuove entità molecolari".
Sono compresi anche i farmaci inizialmente disponibili con ricetta e successivamente
considerati farmaci da banco.
L'epatotossicità è la reazione
avversa che più frequentemente ha causato la rimozione dei farmaci dal
mercato e probabilmente rimane ancora la tossicità più importante
che conduce al ritiro del prodotto o a modifiche del suo foglietto illustrativo.
Sebbene epatotossicità rilevanti siano state spesso identificate dopo l'approvazione,
l'interpretazione appropriata delle evidenze emerse nella fase di pre-marketing
potrebbe aiutare ed evitare ciò.
L'analisi di Kaplan-Meyer ha rivelato
che la metà delle modificazioni relative alle indicazioni dei farmaci sono
avvenute durante i 7 anni successivi alla loro introduzione e che, tra quelli
ritirati, la metà ha subito questo processo nei due anni successivi alla
sua commercializzazione.
In tabella
1 sono riportati alcuni farmaci presi in considerazione nell'articolo,
relativi all'ambito cardiovascolare.
Gli autori concludono: "a causa
della frequenza di immissione sul mercato di nuovi farmaci per i quali sono stati
in seguito scoperti nuovi effetti collaterali, la FDA dovrebbe innalzare la soglia
di approvazione di nuovi farmaci, nel momento in cui esistano già terapie
efficaci e sicure, o quando questi farmaci siano indicati per condizioni non gravi".
Himmelstein aggiunge che i medici dovrebbero essere attivi e informare i loro
pazienti sulla possibile nocività dei nuovi farmaci. "Noi possiamo
essere di aiuto informando i pazienti che le aziende farmaceutiche puntano a convincere
la classe medica e gli utenti dell'efficacia e sicurezza d'uso dei loro prodotti.
Noi vogliamo invece che i pazienti sappiano che una certa percentuale di questi
farmaci si sono rivelati dannosi per loro e che è pertanto necessario utilizzarli
con estrema cautela. Spesso ci viene detto che un farmaco nuovo è totalmente
diverso dai precedenti, tuttavia le evidenze attuali mostrano che spesso i nuovi
farmaci non sono superiori a quelli che stavamo già utilizzando".
Lasser e altri riportano, a titolo di esempio, che l'alosetrone cloridrato (non
commercializzato in Italia) era associato a colite ischemica già prima
della sua approvazione, e che la grepafloxacina cloridrato era stata approvata
nonostante inducesse un aumento dell'intervallo QT e si fossero verificati due
casi di morte possibilmente correlati all'uso del farmaco. Entrambi i farmaci
sono stati successivamente ritirati dal mercato a causa di questi effetti avversi.
In un editoriale di accompagnamento, i Dott. Robert J. Temple e Martin H. Rimmel
del Center for Drug Evaluation and Research Policy, FDA, Rockville, MD [2] concordano
sulla necessità di una continua vigilanza e cautela nella prescrizione
dei nuovi farmaci.
Comunque, i due editori ritengono che nei trials pre-marketing,
condotti generalmente su circa duemila-tremila pazienti, solitamente "senza
complicazioni", non vengono rilevati effetti avversi e abbastanza spesso
cambiamenti post-marketing del foglietto illustrativo sono "inevitabili,
ma dovrebbero essere meglio previsti utilizzando popolazioni di pazienti più
vicini alla reale pratica medica di tutti i giorni".
La sorveglianza
post-marketing dovrebbe essere completata, analizzata e resa nota ai medici. La
data di approvazione del farmaco dovrebbe essere inclusa nel foglietto illustrativo
e i cambiamenti di quest'ultimo dovrebbero essere evidenziati e datati. Inoltre,
quando viene scoperto un effetto avverso serio, le indicazioni di tutti farmaci
appartenenti alla stessa classe dovrebbero essere rivisti [1].
La sicurezza
dei nuovi farmaci potrebbe essere compromessa dall'apparente incapacità
delle aziende farmaceutiche di condurre studi post-marketing, richiesti dalla
FDA quando sorgono dubbi sulla sicurezza durante la fase precedente all'approvazione. L'analisi
delle PDR non fornisce una reale rappresentazione
Temple e Himmel si sono
anche domandati se la PDR costituisca una misura accurata e opportuna degli effetti
avversi. Utilizzando la PDR per determinare l'intervallo di tempo tra l'approvazione
del farmaco e i cambiamenti del foglietto illustrativo, si presenta inevitabilmente
un errore a causa del ritardo tra questi cambiamenti e la stampa di una nuova
edizione della PDR.
Commentando la segnalazione fatta da Lasser e colleghi
relativa alla presenza nella PDR di black box warnings per alcuni ß-bloccanti
quali timololo, atenololo e metaprololo e l'assenza di warnings per altri
ß-bloccanti, quali cartelolo (non commercializzato in Italia), penbutololo
e bisoprololo, Temple e Himmel non concordano con gli Autori nel ritenere che
questa sia una incongruenza, perché il black box warning deve essere
attribuito solo ai farmaci in cui si è realmente verificato l'evento avverso.
In ogni caso questi warnings non hanno influenzato l'impiego fondamentale
di questa classe di farmaci.
Essi notano che, sebbene la decisione di prescrivere
nuovi farmaci dovrebbe tenere conto delle osservazioni di Lasser e altri, i medici
dovrebbero "giudicare indipendentemente come interpretare" le
informazioni disponibili nel periodo di tempo tra l'approvazione dei farmaci,
i cambiamenti del foglietto illustrativo e l'elenco di ritiri dal mercato che
Lasser e altri forniscono nelle loro tabelle.
I due editori suggeriscono con
decisione che medici e pazienti dovrebbero considerare come dato di fatto la possibilità
che i nuovi farmaci causino inaspettate e gravi reazioni avverse e pertanto dovrebbero
porre maggiore attenzione a questo problema. Comunque, il riconoscimento di possibili
rischi dovuti a un effetto avverso non noto non dovrebbe portare i medici a negare
un trattamento nuovo ai loro pazienti. Le
reazioni avverse si verificano sempre
Temple e Himmel commentano che,
sebbene Lasser e altri abbiano suggerito alla FDA di svolgere controlli più
accurati e severi prima di approvare un nuovo farmaco, essi abbiano comunque fallito
nello sviluppo pratico di questa idea. Non è chiaro infatti se gli autori
ritengano che la maggiore efficacia di un nuovo farmaco verso il corrispondente
deve essere il termine di paragone, se debbano essere richiesti ulteriori dati
o se debba essere intrapresa qualche altra azione.
Temple e Himmel inoltre
evidenziano che i cambiamenti recenti nello sviluppo dei farmaci dovrebbero proteggere
da alcune delle cause verificatesi in precedenza che hanno indotto al ritiro di
un farmaco. Per esempio, i farmaci sono ora sperimentati sia sugli animali che
sugli uomini riguardo ai loro effetti sul prolungamento dell'intervallo QT, e
i farmaci che inducono tale effetto non vengono approvati, oppure vengono approvati
con la clausola di un costante monitoraggio. Allo stesso modo la possibilità
che una nuova molecola inibisca gli enzimi epatici ed interagisca con altri farmaci
sono ora "dettagliatamente esaminate", in modo che alcune di queste
cause comuni di tossicità si potranno verificare con minor probabilità.
Essi tuttavia concludono: "nessun miglioramento riuscirà ad eliminare
completamente il rischio di eventi indesiderati". La FDA continua a fare
affidamento sulle segnalazioni di effetti avversi riportate da medici, da altri
operatori sanitari e da tutti coloro che possano aiutare a scoprire questi rischi
il più presto possibile". Conclusioni
La scoperta di nuovi effetti avversi, attraverso il monitoraggio dei farmaci,
in particolare di quelli più innovativi, è da sempre considerato
un momento di fondamentale importanza. I trials pre-marketing non sempre sono
in grado di rilevare tutti i possibili effetti avversi, soprattutto quelli considerati
"rari". L'approvazione di un nuovo farmaco necessita obbligatoriamente
di studi clinici, svolti su un certo numero di volontari e pazienti per un determinato
periodo di tempo. In questo modo possono essere evidenziate reazioni avverse tali
da posticipare o evitare l'immissione sul mercato del nuovo prodotto farmaceutico.
Bisognerebbe sicuramente porre una attenzione maggiore a questi eventi in quanto
potrebbero essere alla base di effetti avversi "gravi" e mettere così
in pericolo la salute pubblica. D'altra parte è pur vero che solo dopo
l'introduzione sul mercato del farmaco si potrà avere un reale riscontro
della sua sicurezza. Infatti gli studi pre-marketing, sebbene svolti secondo le
procedure stabilite, non sono in grado di analizzare tutte le possibili variabili
presenti nella popolazione che sarà esposta al farmaco. Spesso l'associazione
con altri farmaci o l'interruzione della somministrazione portano, in soggetti
"predisposti", al verificarsi di un evento avverso. Resta pertanto un
nodo di fondamentale importanza la precoce segnalazione fatta dai diversi operatori
sanitari in merito a possibili reazioni avverse riscontrate. I medici devono valutare
attentamente la possibilità di somministrare ad un paziente un farmaco
"nuovo", in particolare nel caso in cui vi siano valide alternative
sul mercato, e, quando questa decisione viene presa, devono monitorare lo stato
di salute del paziente.
REFERENZE
1. Lasser
KE, Allen PD, Woolhandler SJ, et al.
TIMING OF NEW BLACK BOX WARNINGS AND
WITHDRAWALS FOR PRESCRIPTION MEDICATIONS.
JAMA 2002; 287:2215-2220 ABSTRACT
CONTEXT: Recently approved drugs may be more likely to have unrecognized
adverse drug reactions (ADRs) than established drugs, but no recent studies have
examined how frequently postmarketing surveillance identifies important ADRs.
OBJECTIVE: To determine the frequency and timing of discovery of new ADRs described
in black box warnings or necessitating withdrawal of the drug from the market.
DESIGN AND SETTING: Examination of the Physicians' Desk Reference
for all new chemical entities approved by the US Food and Drug Administration
between 1975 and 1999, and all drugs withdrawn from the market between 1975 and
2000 (with or without a prior black box warning). MAIN OUTCOME MEASURES:
Frequency of and time to a new black box warning or drug withdrawal. RESULTS:
A total of 548 new chemical entities were approved in 1975-1999; 56 (10.2%) acquired
a new black box warning or were withdrawn. Forty-five drugs (8.2%) acquired 1
or more black box warnings and 16 (2.9%) were withdrawn from the market. In Kaplan-Meier
analyses, the estimated probability of acquiring a new black box warning or being
withdrawn from the market over 25 years was 20%. Eighty-one major changes to drug
labeling in the Physicians' Desk Reference occurred including the addition of
1 or more black box warnings per drug, or drug withdrawal. In Kaplan-Meier analyses,
half of these changes occurred within 7 years of drug introduction; half of the
withdrawals occurred within 2 years. CONCLUSIONS: Serious ADRs commonly
emerge after Food and Drug Administration approval. The safety of new agents cannot
be known with certainty until a drug has been on the market for many years.
2.
Temple RJ, Himmel MH.
SAFETY OF NEWLY APPROVED DRUGS. IMPLICATION FOR PRESCRIBING.
JAMA 2002; 287:2273-2275 |
|