Lau Wei C., Waskell Lucy A., Watkins Paul B., et al.
Circulation 2003; 147:32-37

Da un nuovo studio pubblicato sul numero di dicembre di Circulation emerge che l'effetto antiaggregante di clopidogrel sembra essere inibito da atorvastatina, un farmaco ipolipemizzante appartenente alla classe delle statine. Gli autori del lavoro osservano che il meccanismo alla base di tale interazione è l'inibizione competitiva dell'isoforma CYP3A4 del citocromo P450, il quale da un lato attiva clopidogrel e dall'altro metabolizza la statina in esame. Infatti clopidogrel è un profarmaco inattivo che in vivo viene convertito in un metabolita attivo, responsabile dell'attività antiaggregante. Poiché l'isoenzima CYP3A4 risulta coinvolto anche nel metabolismo di lovastatina e simvastatina, essi raccomandano, per i pazienti in terapia con clopidogrel, la scelta di altre statine disponibili sul mercato (pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina) che non vengono metabolizzate dall'isoforma CYP3A4.
In seguito ad un'evidenza clinica di ridotta attività antiaggregante del farmaco in pazienti che assumevano anche atorvastatina è stato disegnato uno studio nel quale l'aggregazione piastrinica è stata misurata in 44 pazienti sottoposti a stent coronarico in trattamento con clopidogrel o clopidogrel in associazione con pravastatina o atorvastatina e in 27 soggetti volontari trattati con clopidogrel e un inibitore dell'isoenzima CYP3A4 (eritromicina o troleandomicina) o un attivatore dello stesso isoenzima (rifampina).
I risultati hanno evidenziato che atorvastatina, ma non pravastatina, aveva indotto una riduzione, dose-dipendente, dell'attività antiaggregante di clopidogrel; l'aggregazione piastrinica percentuale era 34+23, 58+15 (p=0,027), 74+10 (p=0,002), e 89+7 (p=0,001) in presenza di clopidogrel e di atorvastatina rispettivamente al dosaggio di 0, 10, 20, 40 mg. Lo stesso effetto veniva osservato con eritromicina (55+12 vs 42+12%; p=0,002) e troleandomicina (78+18 vs 45+18%; p=0,0003), mentre rifampicina ha favorito quest'attività del farmaco (33+18 vs 56+20%; p=0,0012).
La conclusione è che atorvastatina, alle dosi normalmente somministrate ai pazienti, riduce la conversione metabolica di clopidogrel nella sua forma farmacologicamente attiva.
Per quanto concerne le altre statine prese in considerazione, anche lovastatina e simvastatina vengono metabolizzate dal CYP3A4 e quindi è ipotizzabile che mostrino un'interazione con clopidogrel del tutto simile a quella di atorvastatina, mentre pravastatina, fluvastatina, e rosuvastatina non vengono metabolizzate da questo isoenzima e di conseguenza non dovrebbero avere alcun effetto sulla attivazione del farmaco.
I composti antimicotici come itraconazolo, gli immunosoppressori selettivi (ciclosporina), gli inibitori delle proteasi, gli antibiotici macrolidi (eritromicina), i bloccanti dei canali del calcio (diidropiridine) e il succo di pompelmo sono tutti potenti inibitori del CYP3A4 e potrebbero quindi ridurre o bloccare il metabolismo di clopidogrel, mentre invece gli attivatori della stessa isoforma come la rifampicina potrebbero favorirne l'attività.
Con l'aumento dell'utilizzo di clopidogrel nelle sindromi coronariche acute, diventa ancora più importante determinare se i target dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica sono raggiunti nei singoli individui utilizzando il test della funzionalità piastrinica.