Murphy A, Wilbur K.
The Annals of Pharmacotherapy 2003; 37:659-663

SCOPO Riportare un caso di tossicità derivante dalla somministrazione di fenitoina, potenzialmente associata alla contemporanea somministrazione di diazepam.
IL CASO Un uomo di 44 anni first nations si è presentato al pronto soccorso con mal di testa, nistagmo, diplopia e atassia. A parte la presenza di attacchi epilettici di lunga durata, la sua anamnesi patologica remota non riportava nulla di clinicamente significativo. Il dosaggio dei farmaci antiepilettici fenitoina, fenobarbital e lamotrigina è rimasto invariato per più di cinque mesi. La concentrazione serica totale di fenitoina valutata due settimane prima del ricovero ospedaliero era 8 µg/L. Due giorni prima del ricovero, al paziente era stato prescritto amoxicillina e diazepam; al momento del ricovero non assumeva altri farmaci non prescritti e neppure erbe medicinali. La concentrazione serica di fenitoina misurata in ospedale era 37 µg/mL. Sia fenitoina che diazepam sono stati sospesi e i sintomi sono scomparsi. Le anormalità neurologiche riscontratesono state attribuite alla tossicità di fenitoina causata da una interazione con diazepam.
DISCUSSIONE I dati in letteratura su una potenziale interazione tra diazepam e fenitoina sono piuttosto contraddittori. I casi riportati e gli studi controllati hanno evidenziato sia aumenti che diminuzioni dei livelli plasmatici di fenitoina, se somministrata in associazione con diazepam.
E' noto che fenitoina è in grado di promuovere il metabolismo di farmaci substrato delle isoforme del citocromo P450 CYP2C, CYP2D e CYP3A; inoltre, viene eliminata principalmente mediante metabolismo epatico CYP2C9 e CYP2C19-dipendente. Diazepam è un farmaco metabolizzato soprattutto dal CYP2C19 e quindi potenzialmente in grado di influenzare l'eliminazione epatica della fenitoina, comportandosi da substrato altenativo per questo isoenzima.
In questo paziente, la data di somministrazione del farmaco, l'anamnesi clinica e fisica e i risultati di laboratorio suggeriscono che la terapia con diazepam abbia indotto un effetto collaterale tossico fenitoina-dipendente. L'uso della scala di probabilità di Narajo (algoritmo che stabilisce il nesso di causalità farmaco-evento avverso) ha indicato una possibile correlazione, in questo paziente, tra reazioni avverse osservate clinicamente e somministrazione contemporanea di fenitoina e diazepam.
CONCLUSIONI Fenitoina è nota essere un induttore del metabolismo mediato dalle isoforme del citocromo P450 CYP2C, CYP2D e CYP3A, ma il suo stesso metabolismo può essere alterato da farmaci che agiscono sul CYP2C9 o CYP2C19, come ad esempio il diazepam. Composti che non agiscono come inibitori o induttori enzimatici, ma che si comportano come substrati altenativi per i siti di legame dell'enzima, possono produrre interazioni con farmaci clinicamente rilevanti attraverso un meccanismo tuttora sconosciuto.