Br J Clin Pharmacol 2003; 55:415-416

CONTESTO La sindrome di iperattività da farmaci antiepilettici (AHS) risulta associata al trattamento con composti antiepilettici aromatici.
SCOPO Descrivere il caso in cui la AHS è comparsa in seguito a somministrazione di carbamazepina (CBZ) ed è ricomparsa, in modo del tutto inusuale, durante il trattamento con valproato.
IL CASO Un uomo di 36 anni è stato ricoverato in ospedale a causa di febbre, eritema e linfoadenopatia. In salute fino a 32 giorni prima del ricovero, quando gli era stata diagnosticata l'epilessia e di conseguenza aveva iniziato un trattamento con CBZ. Due settimane dopo era comparso uno strano mal di denti. Gli esami avevano rilevato la presenza di una linfoadenopatia cervicale sinistra ed era stata prescritta una terapia a base di claritromicina. Cinque giorni prima del ricovero era stato visitato per la comparsa di rash cutaneo accompagnato da febbre e da un ingrossamento dei linfonodi sottomascellari sinistri. Il trattamento con claritromicina è stato allora sospeso anche se il paziente non aveva riportato alcun precedente episodio di tubercolosi o di allergie a farmaci.
Al momento del ricovero presentava febbre (37,8°C), un rash eritematoso con macule e papule su braccia, cosce e tronco, e ulcerazioni oro-nasali tipiche della sindrome di Stevens-Johnson. Erano presenti anche eritema congiuntivale, faringite, linfoadenopatia cervicale bilaterale e sottomascellare. Gli esami di laboratorio hanno rilevato uno stato di linfocitosi (8000 mm^-3) con lieve eosinofilia (500 mm^-3), mentre la biopsia del nodulo cervicale ha evidenziato una iperplasia follicolare. Il trattamento con CBZ è stato sospeso e sostituito con uno a base di prednisolone. Il paziente è migliorato. Due settimane dopo, la linfoadenopatia era completamente risolta e quindi poteva ricominciare ad assumere valproato. Subito sono ricomparsi il rash esemantoso diffuso, febbre e adenopatia. Una biopsia della cute ha fornito dati conformi alla sindrome di Stevens-Johnson. Nuovamente il valproato è stato sospeso. Attualmente viene trattato con gabapentin e non presenta effetti collaterali.
L'incidenza di AHS è di 1 caso ogni 1000-10000 pazienti trattati con farmaci anticonvulsivanti aromatici. La malattia si manifesta normalmente nell'arco dei primi tre mesi di terapia, ma i soggetti che riassumono il farmaco dopo un periodo di sospensione o di sostituzione con altri composti, possono sviluppare AHS anche subito. Il rash è comunemente un esantema, ma possono comparire anche reazioni più gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e una necrolisi epidermica tossica.
Fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale sono composti che contengono tutti un gruppo aromatico che viene metabolizzato dal citocromo P450 ad ossidi attivi; successivamente il metabolismo coinvolge le epossido-idrolasi. È stato allora ipotizzato che un deficit nelle epossido-idrolasi potrebbe portare ad un accumulo di metaboliti intermedi biologicamente attivi. Questi potrebbero poi legarsi a macromolecole tessutali provocando un danno alle cellule oppure potrebbero agire da apteni stimolando le cellule T e di conseguenza scatenare una risposta autoimmune sistemica.
Per contro l'acido valproico non è un composto aromatico. Attualmente sono noti soltanto due casi di sindrome di iperattività da farmaci antiepilettici (AHS) indotta da valproato. Il meccanismo non è ancora noto. Il caso presentato in questa sede, in cui i sintomi della malattia sono rapidamente comparsi subito dopo aver iniziato il trattamento con valproato in un paziente ricoverato per AHS associata all'assunzione di carbamazepine (CBZ), risulta conforme ad un meccanismo immunologico; potrebbe trattarsi di una reazione di anticorpi circolanti contro i farmaci antiepilettici provocata da una cross-reattività clinica tra CBZ e valproato.