LIVER FUNCTION TEST ABNORMALITIES AND PRURITUS IN A PATIENT TREATED WITH ATORVASTATIN: CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE
Gershovich O.E, Lyman A.E.
Pharmacotherapy 2004; 24: 150-154

CONTESTO Gli inibitori dell'Idrossimetilglutaril CoA (HMG-CoA) reduttasi (statine) sono associati a livelli elevati di transaminasi in una piccola porzione di pazienti (1-3%). La terapia con questi farmaci richiede un continuo monitoraggio dei livelli delle ALT (alanino aminotransferasi) in quanto studi sugli animali e trial clinici pre-marketing hanno evidenziato segni di epatotossicità indicati da aumenti poco significativi dei livelli di ALT. Tuttavia l'esperienza postmarketing suggerisce che l'epatotossicità è rara e che alte concentrazioni di ALT sono reversibili con una terapia continua e probabilmente sono correlate alla riduzione del colesterolo.
In questo lavoro viene riportato il caso di una donna di 71 anni in trattamento con atorvastatina e nella quale sono stati riscontrati, in due occasioni, elevati livelli di transaminasi e la comparsa di prurito ad ogni ripresa della terapia.
IL CASO La paziente era in terapia cronica per il trattamento di rinite e reflusso gastroesofageo e in più aveva assunto lovastatina, simvastatina, niacina e colestiramina senza riuscire a raggiungere un valore ideale di colesterolo LDL e comunque senza avere mai alcun problema di tolleranza o di innalzamento dei livelli di transaminasi. All'inizio la paziente è stata trattata con atorvastatina 80 mg/die per la dislipidemia per circa un anno e mezzo, assumendo contemporaneamente anche medrossiprogesterone 2,5 mg/die, estradiolo 1mg/die e un preparato per ridurre il peso corporeo (ChitoGenics Ma Huang Free Weight Formula) 1 compressa/tre volte die. Dopo circa due mesi dall'inizio della terapia con atorvastatina, i livelli ematici di ALT erano 262 IU/L (range di normalità 3-42 IU/L). Dopo la sospensione di atorvastatina e del preparato dimagrante la paziente presentava il seguente quadro di funzionalità epatica (LFT): AST 31 IU/L (range di normalità 0-36 IU/L), ALT 75 IU/L, fosfatasi alcalina 694 IU/L (range di normalità 38-117 IU/L) e bilirubina totale 0,5 mg/dl 8 range di normalità 0,1-0,9 mg/dl). Ciò ha permesso di ipotizzare che probabilmente gli elevati livelli di LFT erano correlati ad atorvastatina, o al preparato per ridurre il peso corporeo, o alla possibile combinazione dei due composti.
Dopo quattro mesi, la ripresa della terapia ipolipemizzante con la statina ad un dosaggio inferiore (20 mg/die) è stata riaccompagnata dall'alterazione della funzionalità epatica e dalla comparsa di prurito, che inizialmente ha interessato la gamba sinistra, per poi passare ad entrambe gli arti, risalire attraverso il torace, fino alle braccia. La paziente ha dichiarato anche dolore addominale e muscolare, nausea, vomito, diarrea. I test di laboratorio indicavano: AST 233 IU/L, ALT 478 IU/L, fosfatasi alcalina 711 IU/L, bilirubina totale 1,1 mg/dl e bilirubina diretta 0,6 mg/dl (range di normalità 0,0-0,3 mg/dl). I livelli di albumina e di creatinina rientravano nella norma. Alla paziente è stata nuovamente sospesa la terapia e dopo cinque giorni ripetuti gli esami: AST 34 IU/L, ALT 108 IU/L, bilirubina totale 0,5 mg/dl e bilirubina diretta 0,2 mg/dl. Al quinto giorno di sospensione della terapia anche il prurito era completamente risolto. Dopo dodici giorni i valori di ALT e della fosfatasi alcalina erano ulteriormente diminuiti a 20 e 223 IU/l rispettivamente. Dopo una settimana riprendeva ad assumere lovastatina 40 mg/die; i parametri della funzionalità epatica rimanevano nei limiti dell'accettabilità, tranne che per quelli della fosfatasi alcalina saliti a 127 IU/L dopo due mesi di terapia con lovastatina, senza alcuna comparsa di prurito.
DISCUSSIONE La paziente assumeva un preparato erboristico per ridurre il peso corporeo (1 compressa /tre volte die), contemporaneamente con atorvastatina 80 mg/die. Il preparato era a base di estratto di citrus aurantium 125 mg, chiosano 500 mg, estratto di foglie di te verde 200 mg (che fornisce 40 mg di caffeina), estratto di gymnema silvestre 100 mg (contenente 25% di acido gimnemico), estratto del frutto della garcinia cambogia 100 mg (contenente il 50% di acido idrossicitrico). Uno degli ingredienti della formula, l'estratto di citrus aurantium, è un inibitore dell'isoenzima CYP3A4 del citocroma P450, lo stesso enzima che metabolizza atorvastatina, e quindi, teoricamente potrebbe aumentare i livelli ematici di atorvastatina. In aggiunta, il te verde puo' essere associato ad epatotossicità. Nel caso della paziente, però, un aumento nei livelli della funzionalità epatica è stato osservato soltanto quando assumeva atorvastatina senza il preparato erboristico.
Numerosi report evidenziano gli effetti collaterali di atorvastatina sul fegato. Tuttavia un aumento dei valori di transaminasi tre volte superiori al range di normalità è stato osservato soltanto nello 0,7% dei casi. Inoltre questo aumento è del tutto simile a quello osservato nel caso delle altre statine: simvastatina 1,0%, fluvastatina 1,1%, lovastatina 1,9% e pravastatina 1,3%.
Sebbene la frequenza di innalzamenti persistenti sia dose-dipendente, la frequenza associata ad atorvastatina 10-40 mg/die è simile a quella osservata nei pazienti che hanno assunto placebo.
La maggior parte degli aumenti di verifica tra la dodicesima e la sedicesima settimana di trattamento con atorvastatina; sembrano essere dose-dipendente e generalmente reversibili quando la terapia viene sospesa.
La maggiore efficacia di atorvastatina può essere spiegata dall'alto effetto di primo passaggio nel fegato e da una più lunga inibizione dell'HMG-CoA reduttasi.
Considerando lo stretto controllo dei livelli di colesterolo LDL e l'uso più esteso dei farmaci lipolipemizzanti, diventano di importanza rilevante l'appropriatezza e la rilevanza di un monitoraggio terapeutico.