LONG-TERM RISKS ASSOCIATED WITH BIOLOGIC RESPONSE MODIFIERS USED IN RHEUMATIC DISEASES
Imperato AK, Smiles S, Abramson SB
Curr Opin Rheumatol 2004; 16:199-205

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfaTumor Necrosis Factor-alpha), è una citochina pro-infiammatoria che viene sintetizzata da diversi tipi di cellule in risposta a stimoli infettivi o infiammatori.
Sebbene, a livelli fisiologici, il TNF-alfa svolga un ruolo importante nella difesa immunitaria e nella guarigione delle ferite, un eccesso nella sua produzione può portare a conseguenze sfavorevoli. Il TNF-alfa è coinvolto nella patogenesi e nella progressione dell'artrite reumatoide.
L'introduzione in terapia nel 1998 degli antagonisti del TNF-alfa ha avuto un impatto significativo sul trattamento dell'artrite reumatoide.
Attualmente, sono disponibili in terapia tre antagonisti del TNF-alfa che agiscono legando e neutralizzando il TNF:

• Etanercept, una proteina costituita da due molecole di recettore p75 del TNF-alfa fuse con il frammento F_c di una IgG₁, è stato approvato per la terapia dell'artrite reumatoide, l'artrite psoriatica, la spondilite anchilosante e l'artrite cronica giovanile.
• Infliximab, è un anticorpo IgG_1k monoclonale chimerico, umano-murino, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF-alfa. In vivo Infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNF-alfa, processo che porta alla perdita dell'attività biologica del TNF-alfa. Il suo uso è stato approvato nell'artrite reumatoide e nel morbo di Crohn.
• Adalimumab, è un anticorpo IgG_1k monoclonale di derivazione umana, approvato per l'artrite reumatoide.

Quando l'utilizzo di questi farmaci è diventato più esteso, si sono manifestati gravi problemi di sicurezza legati all'insorgenza di eventi avversi non frequenti, che non erano apparsi nei principali studi clinici propedeutici alla registrazione. Questi eventi avversi comprendono il rischio di infezioni gravi e di riattivazione di malattie granulomatose, in particolare la tubercolosi, che si possono presentare con una sintomatologia atipica.
E' stata riportata un'aumentata incidenza di linfoma non-Hodgkin dopo trattamento farmacologico con gli antagonisti del TNF-alfa, sebbene i pazienti con artrite reumatoide attiva e di lunga durata siano già predisposti a questa forma tumorale.
Sono stati segnalati rari casi di una sindrome simile al lupus eritematoso sistemico, che di solito si manifesta in seguito alla sospensione del trattamento con antagonisti del TNF-alfa. Inoltre, ci sono stati casi di crisi convulsive e di pancitopenia.
All'uso di questi farmaci sono stati associati casi di insufficienza cardiaca congestizia e di malattie demielinizzanti (inclusi casi di leucoencefalite multifocale progressiva, una rara malattia demielinizzante che può manifestarsi in pazienti immunocompromessi).
È, quindi, necessario eseguire una maggiore sorveglianza post-marketing di questi eventi avversi, a causa della loro gravità, per determinare il rischio reale della loro insorgenza e per stabilire se sia il caso di rivalutare il profilo rischio-beneficio degli antagonisti del TNF-alfa.