ORAL ERYTHROMYCIN COMBINED WITH SOME DRUGS MAY INCREASE SUDDEN CARDIAC DEATH RISK
Ray WA; Murray KT; Meredith S; Narasimhulu SS; Hall K; Stein CM.
New England Journal of Medicine 2004; 351 (11): 1089-1096.

INTRODUZIONE Eritromicina è un antibiotico (prodotto da un ceppo di Streptomyces erythreus) appartenente alla famiglia dei macrolidi, di uso molto comune in quanto poco costoso ed anche molto sicuro dal punto di vista degli effetti indesiderati.
L'uso di questo farmaco in diversi case report è stato associato ad un aumento del rischio di sindrome da torsades de pointes. La sindrome da torsades de pointes (TdP), conosciuta anche come sindrome del complesso QT allungato (LQTS), è una grave forma di tachicardia ventricolare, potenzialmente fatale. L'aumento del rischio di TdP è compatibile con gli effetti dell'eritromicina sull'elettrofisiologia cardiaca che comprendono il prolungamento dell'intervallo QT e il blocco dei canali del potassio codificati dal gene HERG.
Anche le interazioni farmacocinetiche possono aumentare il rischio di morte cardiaca improvvisa tra i pazienti in cura con eritromicina. Infatti, eritromicina è metabolizzata estensivamente dal CYP 3A4, un isoenzima appartenente alla superfamiglia del citocromo P450. Molte sostanze di uso comune sono in grado di inibire il metabolismo dei farmaci mediato dal CYP 3A4, portando ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina che ha come conseguenza l'aumento del rischio di aritmia ventricolare e di morte improvvisa. Tra i farmaci in grado di operare tale inibizione vi sono gli antimicotici azolici, alcuni bloccanti dei canali del calcio e alcuni antidepressivi.
In questo studio è stata valutata l'associazione tra l'uso di eritromicina somministrata per via orale e il rischio di morte cardiaca improvvisa e quanto tale rischio venga incrementato dalla somministrazione contemporanea di inibitori del CYP 3A4.

METODI Sono stati analizzati gli archivi medici del programma sanitario del Tennessee (USA) e sono stati individuati 1476 casi di pazienti deceduti per morte improvvisa attribuibile a cause cardiache, avvenute tra il 1988 e il 1993. Sono state quindi analizzate le prescrizioni di eritromicina e di amoxicillina, un altro antibiotico con indicazioni simili ma che non prolunga la ripolarizzazione cardiaca, presenti nel database delle prescrizioni farmaceutiche.
Nello studio sono stati considerati come inibitori del CYP 3A4 derivati del nitroimidazolo, diltiazem, verapamil e troleandromicina.

RISULTATI L'analisi dei dati ha rivelato che il rischio di morte cardiaca improvvisa era due volte più alto neii pazienti che stavano assumendo eritromicina rispetto a coloro che non avevano utilizzato nessuno degli antibiotici in studio (rapporto tra i tassi di incidenza 2,01; IC 95% 1,08-3,75; P=0,03). Non è stato evidenziato un aumento significativo del rischio di morte cardiaca improvvisa tra coloro che avevano assunto eritromicina precedentemente (rapporto tra i tassi di incidenza 0,89; 0,72-1,09; P=0,26), e tra coloro che stavano utilizzando amoxicillina (rapporto tra i tassi di incidenza 1,18; 0,59-2,36; P=0,65).
Rispetto ai soggetti che non avevano assunto né gli inibitori del CYP 3A4 né gli antibiotici in studio, il tasso aggiustato di morte improvvisa per cause cardiache era cinque volte più elevato in coloro che avevano assunto eritromicina insieme ad inibitori del CYP 3A4 (rapporto tra i tassi di incidenza 5,35; 1,72-16,64; P=0,04). Invece, coloro che avevano assunto amoxicillina e inibitori del CYP 3A4 e coloro che stavano assumendo gli antibiotici in studio e che avevano precedentemente assunto inibitori del CYP 3A4 non mostravano un incremento del rischio di morte improvvisa.

CONCLUSIONI L'utilizzo concomitante di eritromicina e di farmaci forti inibitori del CYP 3A4 dovrebbe essere evitato.

COMMENTO Eritromicina è un farmaco ampiamente utilizzato nonostante sia noto il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Precedenti studi avevano evidenziato il rischio di aritmia con le formulazioni di eritromicina per via endovenosa, ma tale evento non era stato analizzato con la formulazione orale del farmaco.
L'aumentato rischio di aritmie associato alla somministrazione endovenosa di eritromicina sembra essere correlato al repentino aumento delle concentrazioni seriche del farmaco dovute alla modalità di somministrazione. È quindi lecito supporre che l'uso contemporaneo di inibitori del CYP 3A4 possa aumentare i livelli serici di eritromicina somministrata per os e con essi il rischio di tachicardia ventricolare.
In conclusione gli autori suggeriscono di usare particolare cautela quando prescrivono farmaci di uso comune, quali diltiazem e verapamil, che inibiscono il CYP 3A4 e possono portare ad un aumento delle concentrazioni seriche di eritromicina con potenziale rischio di morte cardiaca improvvisa.