ESTERIFIED ESTROGENS AND CONJUGATED EQUINE ESTROGENS AND THE RISK OF VENOUS THROMBOSIS
Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN et al.
JAMA 2004; 292:1581-1587

La terapia estro-progestinica sostitutiva raddoppia le probabilità di sviluppare pericolosi trombi venosi nelle donne in post-menopausa; questo rischio è ancora maggiore se le pazienti sono in sovrappeso e/o sopra i 60 anni di età.
Queste evidenze si aggiungono ai precedenti dati negativi sugli estrogeni che hanno portato ad un drammatico calo delle vendite di questi farmaci usati per contrastare i sintomi spiacevoli della menopausa, quali vampate e secchezza vaginale.
I risultati provengono dal Women's Health Iniziative (WHI), lo stesso studio governativo interrotto due anni fa dopo che era stato evidenziato un aumento del rischio di attacchi di cuore, ictus e tumore al seno. Successivamente il WHI aveva dimostrato che anche gli estrogeni non in associazione non erano sicuri. Quando lo studio venne fermato, c'erano già indicazioni riguardo un possibile rischio, associato alla combinazione estro-progestinica, di trombosi venosa profonda, con coaguli formati generalmente nelle gambe, molto dolorosi ed a volte letali. Un'analisi più dettagliata dei dati del WHI, pubblicata su JAMA in ottobre 2004, ha rinforzato queste evidenze.
Sono stati valutati i dati di 16.608 partecipanti allo studio WHI (trial randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco) di età compresa tra i 50 ed i 79 anni che hanno assunto l'estro-progestinico (0,625 mg/die di estrogeni equini coniugati più 2,5 mg/die di medrossiprogesterone acetato) o il placebo per circa 5 anni. Gli end point di questa analisi erano l'insorgenza di trombosi venosa profonda, validata centralmente e di embolia polmonare. La formazione di coaguli di sangue nelle gambe, polmoni o in altri sedi si è verificata in 167 donne con la terapia, rispetto ai 76 casi nel gruppo placebo (hazard ratio 2,06; intervallo di confidenza al 95% 1,57-2,7).
Il rischio di trombosi era circa quattro volte superiore nelle donne in sovrappeso, ma più di cinque volte in quelle obese. Inoltre rischi più elevati sono stati osservati nelle donne nella fascia di età 60-70 anni e in quei soggetti con una condizione ereditaria, nota come Fattore V Leiden. Si tratta della mutazione di un gene che codifica per il fattore V della coagulazione, che causa una risposta insufficiente alla proteina C (un anticoagulante naturale) nella sua forma attiva, e di conseguenza un rischio maggiore di trombosi rispetto alla popolazione generale.
Mentre il legame tra trombosi venosa profonda e pillola anticoncezionale è documentato da tempo, quello con la terapia ormonale sostitutiva era meno chiaro e sicuro.
Ora quindi si deve porre particolare attenzione alla sintomatologia che potrebbe indicare la presenza di trombosi soprattutto in donne sopra i 60 anni e in condizione di eccesso ponderale.

Un altro studio, pubblicato sullo stesso numero di JAMA, ha dimostrato che non esiste un rischio di trombosi associato all'uso dei soli estrogeni esterificati, assunti per via orale.
Si tratta di uno studio caso-controllo, di popolazione, condotto negli Stati Uniti, nel quale i casi erano donne in periodo peri- e post-menopausale di età compresa tra i 30 e gli 89 con una prima trombosi venosa profonda diagnosticata tra il gennaio 1995 e il dicembre 2001, mentre i controlli erano soggetti bilanciati per età e condizione pressoria.
Sono stati individuati 586 casi incidenti di trombosi venosa e 2.268 controlli. Confrontate con le donne che non usavano correntemente gli estrogeni, le donne esposte agli estrogeni esterificati non mostravano alcun aumento del rischio di trombosi venosa (odds ratio [OR] 0,92; intervallo di confidenza al 95% 0,69-1,22). Al contrario, le donne esposte agli estrogeni equini coniugati avevano un rischio più elevato (OR 1,65; 1,24-2,19). Il confronto tra il rischio indotto dai due tipi di estrogeni ha mostrato una differenza significativa tra coniugati ed esterificati (p=0,02).
Lo studio epidemiologico ha quindi dimostrato che il rischio di trombosi venosa è associato solo all'uso di estrogeni coniugati equini e non agli estrogeni esterificati.