ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS: FROM POTASSIUM CHANNELS TO TORSADE DE POINTES AND SUDDEN DEATH
Titier T, Girodet PO, Verdoux H, et al.
Drug Safety 2005; 28:35-51


RIASSUNTO
La sincope e la morte improvvisa sono caratteristiche della schizofrenia che possono essere attribuite ad ischemia cardiaca, all'uso di antipsicotici (a causa di pro-aritmia o altri motivi, quali discinesia faringea) e alla malattia psichiatrica stessa. Sono stati descritti casi di insorgenza di questi eventi con la maggior parte degli antipsicotici; queste circostanze hanno portato ad un momentaneo o permanente ritiro dal mercato o ad un uso ristretto di farmaci, quali sultopride, droperidolo, sertindolo o tioridazina.
L'analisi dei dati disponibili mostra che tutti gli antipsicotici valutati danneggiano i canali cardiaci del potassio, con una IC₅₀ (dose che produce una inibizione del 50%) compresa tra 1 nmole/L (aloperidolo) a 6 µmoli/L (olanzapina). Studi elettrofisiologici in vivo o in vitro hanno dimostrato un aumento dose-dipendente della durata del potenziale d'azione con interessamento a diversi gradi di indicatori di aritmogenicità grave. Tuttavia, queste evidenze non sempre si sono tradotte clinicamente in un prolungamento della durata dell'intervallo QT o in un aumentato rischio di torsione di punta o morte improvvisa nei trial clinici o negli studi farmacoepidemiologici. Peraltro, il prolungamento del QT non sempre comporta un rischio aumentato di torsione di punta o di morte improvvisa.
I motivi di queste discrepanze apparenti sono oscuri e potrebbero essere correlati ad una potenza insufficiente degli studi, ad una concentrazione del farmaco nel sangue e nei tessuti bassa rispetto a quella utilizzata in vitro o ad effetti del farmaco su altri recettori o canali ionici che hanno un effetto protettivo. Alternativamente, i rischi che non si sono manifestati nei trial preclinici e clinici potrebbero essere correlati all'uso di farmaci in pazienti ad alto rischio, ad interazioni metaboliche e altri fattori che possono emergere solo nella fase di post-marketing in una popolazione più ampia.
Quindi la determinazione della sicurezza cardiovascolare nella fase pre-marketing deve essere supportata da studi farmacoepidemiologici di potenza appropriata.