RISK OF WORSENING RENAL FUNCTION WITH NESIRITIDE IN PATIENTS WITH ACUTELY DECOMPENSATED HEART FAILURE
Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD
Circulation 2005; 111:1487-91


Un'analisi di trials clinici suggerisce che nesiritide potrebbe avere degli effetti avversi sulla funzionalità renale in pazienti con insufficienza cardiaca (HF) scompensata. Non si sa ancora se il peggioramento della funzionalità renale sia la conseguenza di un effetto emodinamico o di un danno renale causato dal farmaco e raccomandano ulteriori ricerche tramite un adeguato trial clinico data l'importanza prognostica di questi meccanismi.
Nesiritide, peptide natriuretico umano di tipo B (BNP), è un potente vasodilatatore che ha dimostrato di saper ridurre rapidamente la pressione di riempimento cardiaco e di migliorare la dispnea in pazienti affetti da HF acuta e scompensata. Tali osservazioni sono state riportate sulla rivista Circulation di fine marzo 2005.
Numerosi trial controllati, di dimensioni modeste, indicano che questa molecola è sicura, così come emerge da ampi registri prospettici. Nondimeno, trials clinici randomizzati non adeguatamente potenti hanno definito la sicurezza a lungo termine del farmaco.
Al fine di esaminare il rischio di peggioramento della funzionalità renale è stata messa a punto, per questa molecola, una metanalisi di trials controllati, randomizzati, in doppio cieco.
Invece di revisionare direttamente i dati degli studi o di pubblicazioni, i ricercatori hanno utilizzato, in prima istanza, i dati contenuti nelle reviews della Food and Drug Administration (FDA) ed il documento riassuntivo sulle caratteristiche del prodotto dello sponsor, entrambi disponibili sul sito della FDA.
Nei sette trials identificati, gli effetti sulla creatinina non erano disponibili in due; sono rimasti quindi 5 studi che incorporavano 1269 pazienti valutati in merito alla funzionalità renale.
L'uso della dose di nesiritide approvata dalla FDA (=0.03 µg/kg/min) aumentava significativamente il rischio di peggiorare la funzionalità renale -definita come un aumento della creatinina serica superiore a 0.5 mg/dL- rispetto ad un controllo con terapie a base di farmaci senza effetto inotropo (relativo rischio [RR]=1,52, p=0,003) o con qualsiasi altra terapia, indipendentemente dallo stato inotropo (RR=1,54; p=0,001). Persino una bassa dose di nesiritide (=0,015 µg/kg/min) era in grado di aumentare significativamente il rischio se comparata a questi controlli, comportandosi come se venisse somministrata ad qualsiasi dosaggio superire a 0,03 µg/kg/min.
Ad ogni modo, il trattamento con nesiritide non sembra influenzare il rischio di dialisi, nonostante sia stato associato ad un aumento, rispetto al controllo, di interventi medici non-dializzanti per peggioramenti della funzionalità renale (11,1% vs 4,2%; RR=2,29, p=0,03).
La forte associazione tra l'innalzamento dei livelli serici di creatinina e il rischio riportato in numerosi studi, accoppiata al rischio statisticamente significativo di peggioramento della funzionalità renale e alla necessità di un intervento medico in corso di terapie con nesiritide, suggeriscono che questo composto possa essere associato ad un rischio clinico rilevante.
Nell'editoriale che accompagna la pubblicazione, John Teerlink e Barry Massie, sottolineano che lo studio presenta numerose limitazioni, già riconosciute dagli stessi autori, a causa della mancata disponibilità dei dati originali pubblicati.
Queste limitazioni includono l'uso di una singola ed arbitraria definizione di peggioramento della funzionalità renale (scelta effettuata da un medico autore dello studio), l'impossibilità pratica di identificare ed aggiustare per le differenze basali nei gruppi trattati e le informazioni limitate sugli eventi o gli interventi messi in atto nei periodi di trattamento.
Diversamente dall'FDA, che ha approvato nesiritide nel 2001, gli editorialisti segnalano che l'EMEA, prima di procedere alla sua approvazione, sta aspettando i risultati di due trial su 1900 pazienti.