PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC FACTORS THAT CAN AFFECT SENSITIVITY TO NEUROTOXIC SEQUELAE IN ELDERLY INDIVIDUALS
Ginsberg G, Hattis D, Russ A et al.
Environ Health Perspect 2005; 113:1243-1249


I fattori che contribuiscono all'insorgenza di uno stato di neurotossicità nel paziente anziano sono molteplici. Il processo di invecchiamento è di per sé caratterizzato da una progressiva perdita di funzionalità da parte dei neuroni, su cui si riflettono con maggior incisività gli effetti di composti chimici ambientali.
Inoltre, tutti i meccanismi epatico-renali deputati al metabolismo dei farmaci sono rallentati (es l'attività del citocromo P450 è più lenta) o diminuiti (es clearance renale), spesso a causa di patologie d'organo concomitanti che fanno aumentare il rischio di sovradosaggio o di ADR. Non va inoltre dimenticato che il paziente anziano è spesso in politerapia e di conseguenza è maggiormente esposto al rischio di effetti collaterali o reazioni avverse dovute a fenomeni d'interazione tra farmaci o tra farmaci e composti chimici ambientali.
Non esiste un concetto univoco di "velocità d'invecchiamento" poiché l'età biologica, difficile da valutare, pesa molto di più dell'età anagrafica. La diminuita funzionalità dei vari organi e apparati espone ad una riduzione della protezione dai radicali liberi e ad un aumento della perossidazione lipidica. Con l'età cambia anche la distribuzione dei vari distretti corporei: diminuisce la massa muscolare ed il contenuto di acqua ed aumenta il tessuto adiposo. Questa situazione causa un aumento del volume di distribuzione e un prolungamento dell'emivita dei farmaci lipofili (es benzodiazepine), non essendo il tessuto adiposo implicato nel metabolismo degli xenobiotici, ma fungendo esclusivamente da deposito.
L'aumento della proteinuria, più che la diminuzione epatica della sintesi proteica, causa una diminuita capacità di legame da parte delle proteine plasmatiche, portando ad uno spiazzamento competitivo del farmaco dalla proteina di legame ad opera di una seconda molecola a più alta affinità.
In un soggetto anziano, complessivamente, il fegato funziona bene, anche se è dimensioni inferiori ed è irrorato da un flusso sanguigno ridotto. L'esame istopatologico rivela la presenza di depositi di lipofuscina (derivata dall'ossidazione di lipidi e proteine) ed una diminuzione del contenuto specifico di citocromo P450.
Fino ai 60 anni circa restano invariati tutti i processi farmacocinetici, poi diminuisce la clearance dei farmaci e ne aumenta di conseguenza l'emivita. I meccanismi più colpiti sono il metabolismo di fase 1 (processi ossidativi) e l'escrezione renale; sembrano invece non interessati dall'invecchiamento i meccanismi di coniugazione di fase 2. Vi sono poi farmaci in grado di indurre epatotossicità: pensiamo ad esempio alle terapie contro la tubercolosi e al parallelo innalzamento delle transaminasi seriche. La sensibilità agli epatotossicanti dipende da numerosi fattori tra cui la capacità degli epatociti di attivarsi per il processo di detossificazione. Non è quindi automatico che un individuo sia sensibile a tali sostanze solo perché anziano.
Anche il rene, nel soggetto anziano, presenta una diminuzione del peso dell'organo, del numero dei glomeruli e del flusso sanguigno ed è quindi maggiormente predisposto all'insorgenza di ischemia renale. Si verificano una diluita filtrazione glomerulare e le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano fino a raggiungere livelli tossici. Le patologie vascolari del rene hanno come fattori eziologici principali l'ipertensione ed il diabete mellito di tipo 2 e la nefropatia che ne consegue rende l'anziano più sensibile agli agenti nefrotossici proprio perché non riesce ad eliminarli.
Da un punto di vista farmacodinamico, con l'invecchiamento diminuiscono le esterasi plasmatiche e tissutali e, specificamente nel sistema nervoso centrale, avvengono cambiamenti a livello delle vie colinergiche (diminuisce il numero di recettori, dei neuroni e la presenza di acetilcolinesterasi). Si è anche notata una diminuzione del numero di neuroni della sostanza nigra anche in assenza del morbo di Parkinson, probabilmente a causa dell'aumentata suscettibilità del sistema dopaminergico alla modulazione chimica.
Il medico, al momento dell'atto prescrittivo, dovrebbe quindi tener conto di tutte queste impicazioni e procedere ad una prescrizione razionale dei farmaci che possa, per quanto possibile, tutelare il paziente anziano dall'insorgenza di reazioni avverse.