PHARMACOKINETIC DRUG INTERACTION PROFILES OF PROTON PUMP INHIBITORS
Blume H, Donath F, Warnke A, et al.
Drug Safety 2006; 29:769-784


I farmaci che inibiscono la pompa protonica sono gli agenti più efficaci attualmente disponibili in clinica per il trattamento dell'ipersecrezione gastrica. L'effetto farmacologico si esplica attraverso un'inibizione irreversibile e dose-dipendente della pompa H+/K+ ATPasi localizzata a livello delle cellule parietali dello stomaco. Studi comparativi ne hanno messo evidenza la superiorità, rispetto agli anti H2, in termini di entità della soppressione gastrica, sollievo dal dolore e guarigione delle lesioni (esofagee, gastriche o duodenali). Di conseguenza gli inibitori di pompa sono i farmaci di prima scelta nel reflusso gastro-esofageo, nell'ulcera peptica e nella sindrome di Zollinger-Ellison.
Generalmente i disturbi della secrezione gastrica sono cronici, multifattoriali e affliggono la popolazione anziana, che spesso è già in terapia per altre patologie. In queste condizioni il problema delle interazioni tra farmaci si fa più rilevante, specie nei riguardi di farmaci con un indice terapeutico ristretto. La frequenza delle interazioni è influenzata dall'età, dal numero dei farmaci assunti contemporaneamente, dall'assetto genetico e dal profilo metabolico del farmaco. Le differenze inter-individuo sono decisamente numerose.
L'aumento del pH gastrico indotto dagli inibitori di pompa è uno dei possibili meccanismi soggiacenti alle interazioni poichè modifica la solubilità dei principi attivi (es. ketoconazolo, itraconazolo, indinavir, etc.) o ne altera il rilascio dalle formulazioni a rilascio modificato. Questo è un effetto di classe e non vi sono differenze tra le diverse molecole di inibitori.
Un altro meccanismo importante da considerare è rappresentato dai sistemi di trasporto transmembrana presenti sulla superficie apicale delle cellule del piccolo intestino e di altri tessuti, tra cui la glicoproteina P. La loro azione potrebbe modulare l'accesso dei farmaci somministrati per via orale al citocromo CYP3A4 intestinale, che ha il compito di metabolizzare le molecole di principio attivo per renderle più facilmente eliminabili.
Studi recenti hanno evidenziato che i processi metabolici hanno un ruolo chiave nell'eziologia delle interazioni tra farmaci ed il meccanismo che sta alla base è un'inibizione competitiva tra due composti per il sito di legame per una particolare isoforma di CYP. L'analisi di tali interazioni è inficiata da confondenti che alterano la funzionalità dell'enzima: tra essi troviamo il fumo, il consumo di alcol, i polimorfismi genici degli enzimi metabolici, lo stato nutrizionale e la presenza di malattie concomitanti. L'inibizione dell'attività dei CYP intestinali potrebbe portare a cambiamenti nel metabolismo di primo passaggio. La conseguenza clinica dipende dall'affinità relativa per l'enzima dei farmaci co-somministrati.
Parallelamente, l'induzione o l'inibizione dell'attività dell'isoenzima CYP nel fegato può portare a cambiamenti nella clearance epatica dei farmaci. Questi meccanisimi interessano tutti gli inibitori di pompa e sono ritenuti effetti di classe.
Omeprazolo e pantoprazolo sono state le due molecole più studiate, poichè commercializzate per prime. Le interazioni in cui omeprazolo è coinvolto riguardano per la maggior parte le isoforme 2C19 e 3A4 del citocromo p450. Pantoprazolo, lansoprazolo, e rabeprazolo (introdotti in segiuto) sembrano essere associati ad in incidenza inferiore di interazioni tra farmaci, sia per la scarsa affinità con le isoforme enzimatiche di CYP o per il coinvolgimento in altri processi di eliminazione.
In termini di efficacia clinica vi sono poche differenze tra le varie molecole di inibitori di pompa, perciò la scelta prescrittiva dovrebbe tener conto della sensibilità individuale alle diverse interazioni, visto che le interazioni tra farmaci e le reazioni avverse associate agli inibitori di pompa sono prevedibili ed evitabili.