CARDIOVASCULAR SAFETY PROFILES OF AROMATASE INHIBITORS. A COMPARATIVE REVIEW
Nabholtz JM, Gligorov J
Drug Safety 2006; 29:785-801

Attualmente, gli inibitori dell'aromatasi non steroidei di terza generazione (AI), anastrozolo e letrozolo, sono universalmente ritenuti valide alternative a tamoxifene nel trattamento di donne in menopausa con tumore alla mammella in fase avanzata e responsivo agli estrogeni, per la loro efficacia clinica superiore e la migliore tollerabilità.
Un report della American Society of Clinical Oncology indica, inoltre, che attualmente la terapia adiuvante migliore per le donne in menopausa con tumore alla mammella in fase precoce dovrebbe includere un AI come farmaco iniziale o seguente a tamoxifene, per abbassare il rischio di ricomparsa di tumore. Le pazienti potrebbero quindi essere esposte al farmaco per lunghi periodi e pertanto deve esserne verificata la sicurezza a lungo termine, in particolare in riferimento all'insorgenza di malattie cardiovascolari e coronariche.
L'incidenza delle malattie cardiovascolari è bassa nelle donne in età fertile e aumenta con la menopausa. Questo è determinato, in parte, dal calo degli estrogeni endogeni che si ripercuote in modo negativo sul metabolismo lipidico e glucidico, sulla fisiologia della parete vasale e sull'emostasi. Osservazioni iniziali sembravano suggerire che donne in menopausa che ricevevano un terapia sostitutiva avessero meno eventi CV delle non trattate, ma recenti sperimentazioni cliniche randomizzate le hanno smentite. Il trial WHI ha affermato che tra le donne sane in menopausa l'uso combinato di estrogeni e progestinici aumenta il tasso di malattie coronariche, cerebrovascolari e tromboemboliche.
L'aumento del rischio di eventi CV in menopausa è amplificato nelle pazienti oncologiche, le quali sviluppano complicazioni tromboemboliche. Tamoxifene è stato associato ad un piccolo ma significativo aumento del rischio di complicazioni tromboemboliche come conseguenza della sua parziale attività, in alcuni tessuti, di agonista estrogenico. Gli AI di terza generazione, invece, sono degli inibitori potenti della sintesi degli estrogeni e riducono in modo significativo (rispetto a tamoxifene) il rischio di tromboembolismo.

Anastrozolo, letrozolo e examestano presentano, a livello molecolare, delle differenze che sembrano influenzare la selettività per l'aromatasi e, di conseguenza, anche la capacità di interferire con altre vie metaboliche, quale la steroidogenesi surrenalica. I cambiamenti nei livelli di aldosterone o cortisolo condizionano la pressione sanguigna o il bilancio elettrolitico; in più i livelli di cortisolo modulano il sistema immunitario e le risposte adattative allo stress. Le malattie cardiovascolari sono caratterizzate da una componente infiammatoria ed è stato suggerito che un inadeguato incremento mattutino di cortisolo potrebbe non essere sufficiente per prevenire l'effetto infiammatorio dell'interluchina 6 sul sistema vascolare.
Quindi, se un uso a lungo termine di AI si dovesse tradurre in una sintesi di cortisolo non equilibrata, si verificherebbe una ridotta capacità dell'asso ipotalamo-ipofisi-surrene di esercitare il proprio effetto antinfiammatorio sui vasi, promuovendo l'insorgenza di CVD.
Anastrozolo sembra essere l'inibitore dell'aromatasi più selettivo e un trial clinico ha dimostrato che non induce cambiamenti significativi sulla secrezione basale o stimolata di cortisolo o aldosterone. Letrozolo, meno selettivo per l'aromatasi rispetto a anastrozolo, provoca una diminuzione del picco di cortisolo e aldosterone dopo stimolazione con ACTH.
Per quanto riguarda invece la soppressione degli estrogeni plasmatici, non ci sono evidenze che le piccole differenze fra anastrozolo, lestrozolo ed examestrano abbiano delle implicazioni in termini di efficacia clinica.
Le donne in menopausa hanno livelli di LDL-colesterolo più alti e livelli più bassi di colesterolo HDL. Il recente studio randomizzato LEAP (Letrozole, Exemestan adn Anastrozole Pharmacidynamics) ha messo a confronto i profili lipidici di 90 volontari sani che hanno assunto 1 mg di anastrozolo, 2,5 mg di letrozolo o 25 mg di examestrano una volta al giorno per 24 settimane. I campioni di sangue sono stati raccolti al basale e dopo 2, 12, 24, e 36 settimane. I risultati mostrano un cambiamento non significativo dei parametri lipidici nelle donne esposte ad anastrozolo, mentre letrozolo aumentava significativamente i trigliceridi. L'esposizione ad examestano portava ad un aumento significativo, rispetto ad anastrozolo e letrozolo, dei rapporti LDL/HDL e lipoproteinaB/lipoproteinaA. Queste differenze tra AI potrebbero non influenzare in modo significativo l' efficacia clinica; tuttavia non si sa ancora se invece potrebbero contribuire ad aumentare il rischio a lungo termine di malattie CV.
Le differenze tra anastrozolo, letrozolo e examestano in termini di struttura molecolare, selettività per l'aromatasi, abilità nel ridurre i livelli di estrogeni plasmatici e impatto sulla composizione lipidica potrebbero giocare un ruolo chiave nello spiegare le potenziali differenze nei profili di sicurezza CV. Se da un lato queste differenze sembrano non influire sull'efficacia clinica, il profilo rischio-beneficio complessivo deve essere riconsiderato ogni volta in cui si sceglie un AI per il trattamento delle donne in menopausa con tumore alla mammella estrogeno-responsivo.