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ANECDOTES
THAT PROVIDE DEFINITIVE EVIDENCE
JK Aronson, M Hauben
BMJ 2006; 333; 1267-1269
Traduzione e commento a cura di SIMGNEWS. Gennaio 2007
Alcune
ADR sono così eclatanti che un case report ben documentato può
produrre evidenze convincenti della associazione causale con il farmaco
sospetto senza che si debba ricorrere ad uno studio clinico o epidemiologico.
Molte
ADR sono riportate inizialmente in maniera aneddotica, come case report
o come case series. Si ritiene, però, che tale tipo di segnalazione
fornisca evidenze di scarsa qualità e sia necessario effettuare
delle verifiche formali attraverso studi epidemiologici o trial clinici.
Esistono tuttavia alcune ADR talmente convincenti che un case report ben
documentato può produrre evidenze solide della associazione causale
senza ulteriori verifiche. Tali tipi di reazioni potrebbero servire come
gold standard nella convalida di sistemi di farmacovigilanza o nella stima
della qualità di revisioni sistematiche di ADR e dei metodi usati
per compierle.
Sono stati identificati quattro tipi di eventi avversi spontaneamente
riportati per i quali l'attribuzione causale o concausale al farmaco è
irrefutabile o dimostrabile con un alto livello di confidenza; in alcuni
casi il valore diagnostico dell'evento può essere accresciuto da
ulteriori indagini, ma la conclusione sarà sempre in relazione
alla persona affetta.
L'analisi seguente introduce una nuova prospettiva per la segnalazione
delle ADR attraverso i case report. I criteri presentati si riferiscono
a concetti non inclusi nelle procedure tradizionali di valutazione del
nesso di causalità (senza ovviamente volerle criticare), le quali
tendono ad enfatizzare le caratteristiche cronologiche delle associazioni
riportate (challenge, dechallenge, rechallenge).
Deposizione
tissutale extra o intracellulare
Il primo gruppo di ADR certe sono quelle in cui valutazioni oggettive
fisico-chimiche rivelano che una lesione patologica è composta
dal farmaco o dal suo metabolita. La lesione è accessibile tramite
biopsia e l'evento non sarebbe stato possibile in assenza del farmaco.
E' importante distinguere tra una lesione causata dal composto ed una
nella quale il composto è solo uno spettatore non partecipante.
Ad esempio, calcoli che sono composti in maniera predominante o esclusiva
di triamterene (il che accade quando il prodotto supera la solubilità
nelle urine) hanno i requisiti per essere qualificati come eventi avversi
certi, ma calcoli nei quali il triamterene è una componente minore
possono riflettere la co-precipitazione in presenza di una preesistente
calcolosi e non devono essere qualificati come eventi avversi certi. In
casi ben documentati in cui il calcolo è composto interamente o
prevalentemente dal farmaco o dal metabolita, possiamo escludere fattori
confondenti e dedurre o che è avvenuta una ADR o almeno che il
farmaco ha il maggior ruolo contributivo.
Specifica
localizzazione anatomica o tipo della lesione
Nella seconda categoria, la localizzazione o il tipo di lesione sono sufficientemente
specifici per attribuire l'effetto al farmaco senza necessità di
particolari giudizi o indagini formali. Il meccanismo della lesione può
essere messo in relazione con le proprietà fisico chimiche o farmacologiche
del farmaco. Gli esempi includono reazioni extravasali ai farmaci citostatici
o ulcere orali dovute all'aspirina topica. In alcuni casi evidenze sperimentali
supportano un meccanismo multifattoriale. Per esempio, la sindrome di
Nicolau, una rara dermatite necrotica riportata in seguito alla iniezione
intramuscolare di vari farmaci, è dovuta alla occlusione vascolare,
strutturale o funzionale, insorta per una iniezione inavvertitamente intra-arteriosa
o paravascolare, ma il contributo relativo della lesione da ago, dell'effetto
volume e delle caratteristiche fisico chimiche del farmaco (come emulsione
di grassi o deposito di microcristalli), non sono state determinate in
maniera conclusiva. Nello stesso modo, report di reazioni nel sito di
iniezione con iniezioni intramuscolari o sottocutanee di farmaci contenuti
in fialette o cartucce con stantuffi o diaframmi in lattice possono riflettere
una allergia al lattice piuttosto che una reazione al farmaco.
Dimostrabile
disfunzione della fisiologia o danno tissutale
Il terzo gruppo include eventi avversi che coinvolgono disfunzioni della
fisiologia o danni tissutali per i quali la documentazione per mezzo di
test fisico chimici è eticamente e scientificamente fattibile.
Un esempio è il test fotopatch per le fotoallergie. I risultati
falsi negativi sono problematici e i risultati positivi potrebbero teoricamente
riflettere un effetto locale irritativo del farmaco che interagisce in
maniera additiva con l'effetto subclinico della sorgente luce ultravioletta.
Tuttavia, quando il farmaco vs il veicolo e i controlli irradiati vs quelli
non irradiati sono usati appropriatamente, questi test sono stati ritenuti
diagnostici in casi individuali.
Infezioni
ADR relative ad infezioni possono essere dovute o alla contaminazione
del trattamento o a un prodotto costituito da microbi vivi. È stato
dimostrato che l'organismo infettante è lo stesso organismo contenuto
nel prodotto o contaminante il lotto del prodotto. Questi quattro tipi
di reazioni avverse certe non si escludono l'una con l'altra. Per esempio,
reazioni nel sito di iniezione al vaccino che contiene alluminio hanno
caratteristiche coerenti con più di una categoria , poiché
possono presentare evidenti contiguità anatomiche (tipo 2) e l'esame
al microscopio elettronico ha mostrato caratteristiche di istiocitosi
con depositi di cristalli di alluminio (tipo 1). Eritemi fissi da farmaco
aggiungono un elemento addizionale di specificità che può
ulteriormente essere dimostrato con una forte associazione attraverso
la tecnica del rechallenge. I principi di Evidence Based Medicine includono
una gerarchia di evidenze con le revisioni sistematiche di trial clinici
randomizzati al vertice e gli aneddoti quasi al fondo.
Queste
osservazioni dimostrano che gli aneddoti possono, nelle giuste circostanze,
essere di alta qualità e possono fornire una potente evidenza.
In alcuni casi altri tipi di evidenza possono essere più utili
di un trial clinico randomizzato. Combinando i trial clinici randomizzati
con gli studi osservazionali o con gli studi osservazionali e le serie
di casi, si possono, talvolta, fornire informazioni non ricavabili dai
soli trial clinici randomizzati.
La Farmacovigilanza comprende lo studio di singoli reports e di serie
di casi eterogenei di un'ampia varietà di eventi e la stima della
loro probabilità di essere reazioni avverse. Le ADR certe, come
quelle descritte, potrebbero contribuire ai metodi per testare la sensibilità
dei sistemi di Farmacovigilanza e fungere da "controlli positivi".
Potrebbero anche essere usate per stimare la qualità di revisioni
sistematiche di ADR, nonché i metodi usati per eseguirle, valutando
se particolari metodi di lavoro forniscono risultati consonanti con quel
tipo di evidenze.
COMMENTO
Patrizia Iaccarino, SIMG Napoli
Siamo abituati ad attribuire valore scientifico esclusivamente ai trials
clinici, alle metanalisi e alle revisioni sistematiche (ormai molti di
noi sono edotti a valutarne anche peso e credibilità, consapevoli
di tutti i possibili "trucchi" operati per "poco etici"
motivi commerciali), siamo coscienti che la EBM sia, purtroppo, ancora
poco conosciuta o, spesso, mal usata, quando ne tradisce i principi ispiratori
originali. Stiamo, di contro, assistendo ad un lento, ma costante avanzare
di un desiderio, nella Medicina Generale, di arricchire questo utilissimo
strumento di evidenze che riguardino più da vicino la cosiddetta
"Medicina di realtà", cioè, la nostra, quella
che ogni giorno si fa nei nostri studi. Nella nostra pratica clinica,
ben conosciamo il valore dell'aneddoto, del caso singolo, di quella "diagnosi
difficile" che, quando illuminata, resta per sempre nel personale
bagaglio professionale ad illuminare nuove diagnosi o, ad influenzare
nuove terapie. Talvolta si ha la sensazione, soprattutto quando si studia
e ci si aggiorna, che ciò che si va leggendo odori, troppo spesso,
di numerico, di arido, di noioso, di poco creativo. Sia ben chiaro, non
si vuol assolutamente arrivare ad essere critici nei confronti di un validissimo
strumento, quale quello della EBM, bensì sostenere, come risvegliandosi
da una sorta di torpore, che la creatività della nostra Medicina,
quella che è più ricca di soggettivo, di relazione, di ars
medica, deve essere sostenuta e rivalutata come merita, ancor più
oggi che rischia di essere affossata in un ruolo banale di "gate
keeper" o, peggio, di controllore della spesa sanitaria. Cosa c'entra
questa premessa con il presente lavoro? - Vi starete chiedendo - Ebbene
che parta dalla Farmacovigilanza la difesa della medicina aneddotica,
peraltro sostenuta con irrefutabili prove scientifiche, forse era facilmente
prevedibile, visto che essa, basandosi su una miriade di fattori poco
valutabili, a cominciare dalla segnalazione spontanea, ancor oggi, purtroppo,
numericamente scadente, conserva ancora - tipico della gioventù
- quell'entusiasmo creativo che dovrebbe permeare ogni iniziativa di studio
o di ricerca. Similmente la "nostra medicina" ha ancora molto
da dire, attraverso case reports, studi osservazionali, anche medicina
aneddotica: basterebbe che ricominciasse a credere in se stessa, a riaffermare
i propri principi ispiratori, e, riappropriandosi del proprio entusiasmo,
smettendo di lasciarsi colonizzare dalla medicina specialistica, iniziasse
realmente a produrre le proprie evidenze. Forse potrebbe iniziare, con
una botta di orgoglio, proprio dalla Farmacovigilanza.
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