Rosiglitazone è stato associato ad un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio e ad un aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari con una significatività "borderline".


EFFECT OF ROSIGLITAZONE ON THE RISK OF MYOCARDIAL INFARCTION AND DEATH FROM CARDIOVASCULAR CAUSES
Nissen SE, Wolski
N Engl J Med 2007. Pubblicato on line il 21 maggio 2007

RIASSUNTO
CONTESTO Rosiglitazone è largamente usato per trattare pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, ma non è stato determinato il suo effetto sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità.
METODI Sono state condotte ricerche in letteratura sul sito web dell'FDA e nei registri delle sperimentazioni cliniche mantenuti dall'industria produttrice (GSK). I criteri di inclusione nella metanalisi erano: durata dello studio superiore a 24 settimane, presenza di un gruppo di controllo randomizzato a non ricevere rosiglitazone e disponibilità di dati di outcome per infarto del miocardio e morte per cause cardiovascolari. Dei 116 studi potenzialmente rilevanti 42 hanno incontrato i criteri di inclusione. Sono state tabulate tutte le occorrenze di infarto del miocardio e morte per cause cardiovascolari.
RISULTATI I dati sono stati combinati mediante le medie di un modello ad effetti fissi. Nei 42 trials, l'età media dei soggetti era approssimativamente di 56 anni e il livello basale medio di emoglobina glicata era all'incirca di 8,2%. Nel gruppo rosiglitazone, se confrontato con il gruppo di controllo, l'odds ratio per l'infarto del miocardio era 1,43 (IC 95% 1,03-1,98; p=0,03), e l'odds ratio dei decessi per cause cardiovascolari era 1,64 (IC 95% 0,98-2,74; p=0,06).
CONCLUSIONI Rosiglitazone è stato associato ad un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio e ad un aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari con una significatività "borderline". Lo studio aveva delle limitazioni derivanti dal mancato accesso alle sorgenti originali dei dati, che sarebbero stati idonei per condurre analisi time-to-event. Nonostante questi limiti i medici ed i pazienti dovrebbero tenere in considerazione i potenziali effetti avversi gravi cardiovascolari conseguenti al trattamento con rosiglitazone.

COMMENTO
Fonte: theheart.org. 21 maggio 2007

Nell'editoriale che accompagnava l'articolo Psaty e Furberg condividono le perplessità di Nissen. Alla luce dei potenziali rischi cardiovascolari e in assenza di evidenze di altri vantaggi per la salute (eccetto il controllo della glicemia valutato con esami di laboratorio), attualmente il razionale per la prescrizione di rosiglitazone è poco chiaro e, a meno che nuovi dati forniscano un differente profilo rischio/beneficio, è garantita un'azione regolatoria dell'FDA. Gli autori della metanalisi sottolineano che rosiglitazone è stato approvato basandosi sulla sua azione ipoglicemizzante e gli studi allora condotti non erano sufficientemente ampi per valutare l'impatto su eventi a lungo termine, pur sapendo che gli effetti delle terapie antidiabetiche sugli esiti cardiovascolari sono di particolare importanza: il 65% delle morti nei pazienti diabetici è dovuta infatti a cause cardiovascolari.

Odds ratio per IM e morti CV per rosiglitazone vs controllo

Il meccanismo sotteso all'aumento di rischio resta non chiaro e può essere dovuto a molti fattori, tra cui effetti avversi sui livelli lipidici, un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e la riduzione dei livelli di emoglobina.
Rosiglitazone appartiene ad una classe di farmaci noti come PPAR agonisti. Gli autori della metanalisi indicano che questo non è il primo membro della classe ad essere associato ad eventi cardiovascolari; altri principi attivi analoghi sono stati bloccati in fasi avanzate di sperimentazione. Questi farmaci sono molto complessi ed ognuno è diverso dagli altri in base ai geni di cui "accende" o "spegne" la trascrizione; non si può parlare quindi di un vero e proprio effetto di classe.
L'altro membro della classe famoso è pioglitazone, il quale ha dimostrato di avere effetti rassicuranti sugli esiti cardiovascolari nella sperimentazione clinica PROACTIVE, trial svoltosi su larga scala. Per rosiglitazone non è stato ancora fatto niente di analogo, se non lo studio RECORD, ancora in corso. I risultati di questo trial non saranno disponibili fino al 2009.
Nel lavoro di Nissen e Wolski si richiede una valutazione più stringente dei farmaci per il diabete in fase di pre-approvazione, perchè la valutazione ultima di una terapia antidiabetica non è il miglioramento nel controllo della glicemia, ma la riduzione delle complicanze della malattia. L'uso della misurazione della glicemia come end point surrogato in fase di approvazione dovrebbe essere attentamente riesaminato. Questo punto di vista è condiviso da Psaty e Furberg, che ritengono che i trial in corso con rosiglitazone possano fornire nuovi dati importanti anche se si è già in ritardo, poichè il farmaco è stato approvato nel 1999.

GLAXOSMITHKLINE RESPONDS TO NEJM ARTICLE ON AVANDIA
Fonte: PR Newswire. 21 maggio 2007

L'azienda farmaceutica GlaxoSmithKline (GSK), in risposta all'articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine, si proclama in totale disaccordo con le conclusioni raggiunte poichè si basano su un'evidenza incompleta e su una metodologia con limitazioni significative, ammesse dagli stessi autori. Fare una metanalisi non è il modo più rigoroso per giungere a conclusioni definitive sugli eventi avversi. Ciascuno studio è stato disegnato in modo diverso e si concentra su una questione specifica: per es, studi individuali variavano in dimensione e lunghezza, tipologia di paziente partecipante ed end point osservati. I dati ottenuti da studi così variegati sono complessi da interpretare e talvolta anche conflittuali.
Il processo più rigoroso dal punto di vista scientifico per esaminare la sicurezza e i benefici di un farmaco è condurre un trial clinico su larga scala e a lungo termine in pazienti affetti da malattia. Molte sperimentazioni cliniche di questo tipo sono andate avanti per molto tempo e per esse il Safety Monitoring Boards non ha riscontrato le attuali perplessità sulla sicurezza dei pazienti.
Molti trials sono stati completati ed i risultati pubblicati (es lo studio ADOPT). Nel 2000 GSK ha dato inizio allo studio RECORD, un trial clinico ampio e a lungo termine in soggetti diabetici, disegnato in modo prospettico per osservare gli esiti cardiovascolari. Il Safety Monitoring Boards, organismo indipendente che sovrintende alla sicurezza del trial, sorvegliando strettamente i pazienti, nelle sue regolari operazioni non ha rilevato alcun rischio in termini di sicurezza che potesse indurre a interrompere lo studio. Inoltre, in un'analisi comprensiva di pazienti registrati in un database americano con più di 33.000 diabetici (messa a punto da ricercatori indipendenti) non sono state riscontrate differenze in termini di eventi ischemici cardiovascolari (compreso l'infarto del miocardio) nei pazienti che assumono rosiglitazone vs altri antidiabetici orali. La totalità dei dati mostra che rosiglitazone ha un profilo cardiovascolare confrontabile con altri farmaci antidiabetici orali.
L'azienda continua a sostenere che, se usato nel modo appropriato, rosiglitazone apporta più benefici che rischi. Visto che rosiglitazone controlla la glicemia più a lungo degli altri ipoglicemizzanti orali, esso si configura come un'importante opzione di trattamento per i medici che spesso devono prescrivere 2 o 3 medicine per aiutare i loro pazienti a mantenere adeguati livelli di glicemia.

STATEMENT FROM THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION AND AMERICAN HEART ASSOCIATION RELATED TO NEJM ARTICLE, 'EFFECT OF ROSIGLITAZONE ON THE RISK OF MYOCARDIAL INFARCTION AND DEATH FROM CARDIOVASCULAR CAUSES
Fonte: PR Newswire. 21 maggio 2007

Nello statement della American College of Cardiology, American Diabetes Association and American Heart Association in riferimento all'articolo del NEJM "Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes" si legge che la metanalisi svolta merita considerazioni approfondite ed un follow up. Secondo quanto stimato, il livello complessivo di rischio associato a rosiglitazone sembra essere piccolo, anche se da considerare con attenzione. Contemporaneamente, i pazienti che usano il farmaco dovrebbero interpellare il proprio medico per decidere come proseguire, senza interrompere l'assunzione di propria volontà. Saranno necessarie ricerche ulteriori nel campo per fornire evidenze conclusive. È molto importante prevenire il diabete quando possibile e trattarlo efficacemente quando questo si presenta. Le principali conseguenze del diabete che mettono in pericolo la vita del paziente sono le malattie cardiache e l'ictus, che colpiscono i diabetici con frequenza più che doppia rispetto alle altre categorie di pazienti. In un pazientei diabetico è molto importante mantenere sotto controllo la glicemia, la colesterolemia e i livelli di pressione sanguigna.

FDA ISSUES SAFETY ALERT ON AVANDIA
Fonte: FDA News. Maggio 2007

L'FDA è a conoscenza dei potenziali problemi di sicurezza relativi a rosiglitazone, farmaco approvato per trattare il diabete di tipo 2. I dati di sicurezza provenienti da sperimentazioni cliniche controllate hanno mostrato che esiste un potenziale aumento significativo di rischio di attacco cardiaco e morte per cause cardiache in pazienti trattati con rosiglitazone. Tuttavia, altri dati, pubblicati e non, provenienti da sperimentazioni cliniche a lungo termine (tra cui un'analisi ad interim dei dati dello studio RECORD e analisi ripetute non pubblicate dello studio DREAM) forniscono evidenze contraddittorie sui rischi nei pazienti trattati con rosiglitazone.
I soggetti in terapia con questo farmaco, in particolare quelli con malattie cardiache pregresse o che sono ad alto rischio di attacco cardiaco, dovrebbero parlare con il loro medico e valutare le alternative terapeutiche.
Sono in corso analisi da parte dell'FDA su tutti i dati disponibili e l'agenzia non ha confermato il significato clinico dell'aumento di rischio riportato nel contesto di altri studi. Inoltre, occorre ancora stabilire se un altro principio attivo già approvato, pioglitazone, appartenente alla medesima classe farmacologica, abbia un rischio associato minore, uguale o superiore. Per i pazienti diabetici esiste anche un rischio associato al passaggio da una terapia ad un'altra.
Per tutte le ragioni elencate, l'FDA ha richiesto all'azienda produttrice GSK di intraprendere qualsiasi azione specifica; nel contempo sta provvedendo ad aggiornare i medici prescrittori sugli ultimi risvolti della situazione, affinché possano prendere le decisioni migliori per i loro pazienti.
Dall'approvazione del farmaco, avvenuta nel 1999, l'FDA ha mantenuto sotto controllo le segnalazioni di eventi avversi cardiaci (es. ritenzione di fluidi, edema e insufficienza cardiaca congestizia) provenienti da sperimentazioni cliniche con rosiglitazone (in monoterapia o associato) e da report di post-marketing. L'agenzia ha aggiornato molte volte il foglietto illustrativo del prodotto con i nuovi dati disponibili, l'ultima volta nel 2006.
In questa recente modifica sono state incluse anche informazioni sul potenziale aumento di episodi cardiaci e dolore toracico cardiaco in alcuni individui in terapia con rosiglitazone. Il warning si è basato sui risultati di un trial clinico controllato in soggetti con insufficienza cardiaca pre-esistente.

ROSIGLITAZONE EVALUATED FOR CARDIOVASCULAR OUTCOMES - AN INTERIM ANALYSIS
PD Home, D Phil, SJ Pocock, et al.
N Engl J Med 2007; 357

RIASSUNTO
CONTESTO Una metanalisi recente ha accentuato le preoccupazioni sull'aumento di rischio di infarto del miocardio e morte per cause cardiovascolari associato all'antidibetico rosiglitazone.
METODI È stata condotta un'analisi ad interim non pianificata di una sperimentazione clinica randomizzata, multicentrica, open label, di non inferiorità, che sta coinvolgendo 4447 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un controllo inadeguato della glicemia nonostante la terapia con metformina o sulfanilurea. I pazienti sono rimasti in terapia combinata con metformina e una sulfanilurea, e tra questi, 2220 sono stati assegnati ad assumere anche rosiglitazone (gruppo rosiglitazone) e 2227 ad assumere placebo (gruppo controllo). L'end point primario era il ricovero ospedaliero o la morte per cause cardiovascolari.
RISULTATI L'analisi ad interim ha una potenza statistica limitata per individuare le differenze dovute al trattamento a causa del breve follow up medio disponibile, solo 3,75 anni. 217 pazienti nel gruppo rosiglitazone e 202 nel gruppo controllo hanno raggiunto l'end point primario (hazard ratio 1,08; IC 95% 0,89-1,31). Dopo l'inclusione degli endpoint in attesa di giudizio l'hazard ratio era 1,11 (0,93-1,32). Non vi erano differenze statisticamente significative tra il gruppo rosiglitazone e il gruppo controllo riguardo l'infarto del miocardio e la morte per cause cardiovascolari o per tutte le cause. C'erano più pazienti con insufficienza cardiaca nel gruppo rosiglitazone che nel gruppo controllo (hazard ratio 2,15; 1,30-3,57).
CONCLUSIONI I risultati di questa analisi ad interim su uno studio ancora in corso non sono conclusive riguardo all'effetto di rosiglitazone sul rischio complessivo di ricovero o morte per cause cardiovascolari. Non vi era evidenza di alcun aumento di decessi, sia per cause cardiovascolari sia per tutte le cause. Rosiglitazone è stato associato ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca. I dati sono insufficienti per determinare se il farmaco sia o meno associato ad un aumento di rischio di infarto del miocardio.

Dal New England Journal of Medicine:

Rosiglitazone - Continued Uncertainty about Safety
Rosiglitazone and Cardiotoxicity - Weighing the Evidence
The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction