ROLE OF GENETIC AND NONGENETIC FACTORS FOR FLUOROURACIL TREATMENT-RELATED SEVERE TOXICITY: A PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL BY THE GERMAN 5-FU TOXICITY STUDY GROUP
Schwab M, Zanger UM, Marx C, et al.
J Clin Oncol 2008; pubblicato on-lne il 25 febbraio


I fattori genetici hanno un ruolo relativamente limitato nella tossicità da 5-fluorouracile ma, soprattutto nei maschi e in associazione ad altri fattori non genetici, possono aumentare il loro potere predittivo nei confronti degli effetti avversi.

RIASSUNTO
INTENTO Determinare il valore predittivo dei polimorfismi degli enzimi diidropirimidina-deidrogenasi (DPYD), timidilato-sintetasi (TYMS) e metilentetraidrofolato-redattasi (MTHFR) e dei fattori non genetici relativamente al rischio di forme severe di leucopenia, diarrea e mucositi correlate al trattamento con 5-fluorouracile.
PAZIENTI E METODI Un trial clinico prospettico, multicentrico ha coinvolto 683 pazienti con cancro, trattati in monoterapia con 5-fluorouracile. La tossicità è stata documentata in accordo con i livelli stabiliti dall'OMS.
RISULTATI Tossicità di grado 3 e 4 si è verificata nel 16,1% dei pazienti. La sensibilità del genotipo DPYD*2A per la tossicità complessiva è stata del 5,5% (Intervallo di confidenza al 95% 0,02-0,11), con un valore predittivo positivo di 0,46 (0,19-0,75; p=0,01). L'inclusione di altre varianti dell'enzima DPYD ha migliorato la predittività in misura solo marginale. Le analisi condotte sulla base del tipo di tossicità hanno mostrato un'associazione significativa di DPYD con mucositi e leucopenia, laddove TYMS è risultato associato a diarrea. Genotipo, sesso, modalità di somministrazione del farmaco e la modulazione da parte dell'acido folico sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti, in seguito ad un'analisi multivariata. È inoltre emersa un'associazione significativa, precedentemente non identificata, tra sesso e DPYD, che è risultata in un Odds Ratio di 41,8 (9,2-190; p<0,0001) per i maschi e solo di 1,33 (0,34-5,2) per le femmine. L'omozigosi per l'allele con la doppia ripetizione della regione del TYMS enhancer ha aumentato il rischio di tossicità di 1,6 volte (1,08-2,22; p=0,02).
CONCLUSIONI I polimorfismi DPYD, TYMS e MTHFR giocano un ruolo limitato nella tossicità di 5-fluorouracile; tuttavia una pronunciata interazione gene per DPYD-sesso aumenta il tasso di predittività nei pazienti maschi. La determinazione del rischio di tossicità dovrebbe quindi includere, come fattori predittivi addizionali, sesso, modo di somministrazione e livelli di acido folico.