RISK OF HYPOSPADIAS IN NEWBORN INFANTS EXPOSED TO VALPROIC ACID DURING THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY: A CASE-CONTROL STUDY IN SPAIN
Rodriguez-Pinilla E, Mejias C, Prieto-Merino D, et al.
Drug Safety 2008; 31:537-543


L'assunzione, durante il primo trimestre di gravidanza, di acido valproico comporta, secondo uno studio caso controllo condotto in Spagna, un significativo incremento del rischio di ipospadiasi, forse attribuibile ad un'alterazione ormonale GABA-mediata.

RIASSUNTO
CONTESTO L'ipospadiasi è una delle più frequenti anomalie genitali, a carico dell'uretra, descritte in neonati maschi esposti ad acido valproico. Tuttavia, al momento, è stato pubblicato un solo studio relativo all'indagine del rapporto causale tra farmaco e ipospadiasi, nel quale veniva stimato il rischio globale non aggiustato. In questa sede sono presentati i risultati di uno studio caso-controllo multivariato, diretto ad analizzare e quantificare il rischio specifico di ipospadiasi nei neonati esposti ad acido valproico nel primo trimestre di gravidanza.
METODI I dati qui analizzati provengono dallo Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC), uno studio caso-controllo in corso, condotto in ospedale e dal sistema di sorveglianza, con la collaborazione dei pediatri, per identificare sia i casi che i controlli. I pediatri hanno raccolto gli stessi dati per casi e controlli e hanno chiuso in cieco i dati relativi all'avvenuta esposizione. Le informazioni comprendevano 312 voci, correlate a diverse esposizioni prenatali, tra cui l'esposizione a farmaci, storia riproduttiva e familiare e altre caratteristiche. Il campione analizzato ha incluso 2.393 bambini con ipospadiasi e 12.465 controlli maschi.
RISULTATI I risultati hanno mostrato che il rischio di ipospadiasi non aggiustato in bambini esposti prima della nascita ad acido valproico era (OR 5,23; intervallo di confidenza al 95% 2,31-11,86; p<0,00001). Dopo avere aggiustato per 13 potenziali fattori confondenti usando le analisi di regressione logistica condizionale, il valore del rischio era di forza simile (OR 5,71; 1,78-18,36; p=0,003). Inoltre, la frequenza di ipospadiasi nella popolazione in studio era di 1,8 ogni 100 nati. Ciò permette di calcolare il rischio specifico per un neonato con ipospadiasi di essere nato da una madre esposta; tale valore è risultato di 1 bambino su 97 nati da madre esposta durante il primo trimestre. Questo valore può essere considerato più utile per la determinazione del rischio rispetto al valore del rischio in sé.
CONCLUSIONI Un'alterazione della stimolazione gonadotropica placentare causata da cambiamenti nella liberazione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine dovuto all'azione di valproato sui recettori del GABA è un possibile meccanismo patogenetico. I risultati di questo studio supportano l'esistenza di una relazione causale tra esposizione prenatale ad acido valproico e ipospadiasi.