AZATHIOPRINE-INDUCED WARFARIN RESISTANCE
Vazquez SR, Rondina MT, Pendleton RC
Ann Pharmacother 2008; 42:1118-1123


RIASSUNTO
OBIETTIVO Descrivere un caso di resistenza a warfarin indotta da azatioprina, presentare una revisione della letteratura sull'interazione warfarin-azatioprina e fornire raccomandazioni sul trattamento appropriato di questa interazione clinicamente significativa.
RIASSUNTO DEL CASO Una donna di 29 anni con la sindrome di Cogan ha avuto una trombosi della carotide interna sinistra. È stata trattata con un dosaggio medio settimanale di 39 mg di warfarin (5,5 mg al giorno) prima dell'inizio della terapia con azatioprina. Tre settimane dopo l'inizio del trattamento con 150 mg al giorno di azatioprina, l'INR (international normalized ratio) era diminuito da 1,9 (prima del cambio di farmaco) a 1,0 senza nessuna variazione del dosaggio di warfarin o di altri fattori rilevanti. In alcune settimane, la dose di warfarin della paziente è stata titolata fino a 112 mg settimanali (16 mg giornalieri) per raggiungere un INR di 2,5 (un aumento del 188%, cioè di 2,9 volte). A causa di elevati livelli degli enzimi epatici, il dosaggio di azatioprina era stato ridotto a 100 mg al giorni. Entro due settimane dall'aumento, il fabbisogno di warfarin era diminuito a 105 mg settimanali (15 mg al giorno).
DISCUSSIONE L'azatioprina era il probabile agente causale della resistenza a warfarin secondo la scala di probabilità di Naranjo e un possibile agente causale secondo la Drug Interaction Probability Scale. Una ricerca nella letteratura ha (PubMed, 1966-Dicembre 2007) ha rilevato 8 case report di questa interazione e 2 casi che riguardavano un effetto simile con la 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina. Il meccanismo esatto dell'interazione rimane sconosciuto. Case report precedentemente pubblicati evidenziano rapide comparsa e scomparsa dell'interazione warfarin-azatioprina e un aumento dose-dipendente di almeno 2,5 volte nella dose richiesta di warfarin con l'inizio della somministrazione di 75-200 mg giornalieri di azatioprina.
CONCLUSIONI Questo case report e molti altri indicano azatioprina come un induttore clinicamente significativo di resistenza a warfarin. I medici dovrebbero anticipare la necessità di dosaggi maggiori di warfarin, di aggiustamenti della dose e dello stretto monitoraggio dell'INR nei pazienti che ricevono azatioprina o il suo metabolita attivo, 6-mercaptopurina.