I risultati dei trial RADIANCE e ILLUSTRATE sull'inibitore dell'enzima CEPT torcetrapib hanno suggerito che gli effetti avversi osservati dipendono dalla tossicità aldosterone-mediata: sebbene non possa essere escluso che il meccanismo dell'inibizione di CEPT e l'effetto sulle HDL sia di per sé avverso, le variazioni elettrolitiche causate dal farmaco e le conseguenze sull'innalzamento dei livelli pressori suggeriscono un ruolo determinante specifico della molecola torcetrapib.


CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITOR TORCETRAPIB AND OFF-TARGET TOXICITY: A POOLED ANALYSIS OF THE RATING ATHEROSCLEROTIC DISEASE CHANGE BY IMAGING WITH A NEW CETP INHIBITOR (RADIANCE) TRIALS
Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al.
The Lancet. Pubblicato on line il 24 novembre 2008

RIASSUNTO
CONTESTO Torcetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, ha mostrato di aumentare il tasso di eventi cardiovascolari, nonostante un significativo aumento del colesterolo HDL. Usando i dati del trial Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme (RADIANCE), che ha valutato l'impatto di torcetrapib sullo spessore dell'intima-media carotidea (cIMT), si è cercato di esplorare i potenziali meccanismi alla base degli eventi avversi.
METODI E RISULTATI Sono stati aggregati i dati dai due studi RADIANCE, che hanno esaminato il cIMT in 904 soggetti con ipercolesterolemia familiare e in 752 soggetti con dislipidemia mista. I soggetti sono stati randomizzati ad atorvastatina o torcetrapib+atorvastatina. La progressione media del cIMT era maggiore nei soggetti che assumevano torcetrapib+atorvastatina rispetto a quelli in terapia con la sola statina (0,0076+/-0,0011 vs 0,0025+/-0,0011 mm/anno; p=0,0014). I soggetti trattati con torcetrapib+atorvastatina mostravano una pressione sistolica post-randomizzazione più alta e livelli di sodio e bicarbonato plasmatici elevati, insieme a ridotti livelli di potassio. La diminuzione della potassiemia era associata all'aumento della pressione arteriosa. Da notare che l'uso di inibitori del sistema renina-angiotensina tendeva ad aggravare l'aumento pressorio. I soggetti che assumevano torcetrapib+atorvastatina e che avevano la più netta riduzione del colesterolo LDL mostravano la maggior progressione di cIMT. L'aumento del colesterolo HDL non era associato alla variazione di cIMT.
CONCLUSIONI Queste analisi supportano l'ipotesi della tossicità off-target mineralcorticoidi-mediata nei pazienti trattati con torcetrapib, come fattore addizionale di eventi avversi. L'assenza di una relazione inversa tra variazione delle HDL e progressione del cIMT suggerisce che l'aumento delle HDL indotto da torcetrapib non sia mediatore dell'ateroprotezione. Sono necessari studi futuri su inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo senza tossicità off-target per chiarire questa questione.



CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITION, HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN RAISING, AND PROGRESSION OF CORONARY ATHEROSCLEROSIS: INSIGHTS FROM ILLUSTRATE (INVESTIGATION OF LIPID LEVEL MANAGEMENT USING CORONARY ULTRASOUND TO ASSESS REDUCTION OF ATHEROSCLEROSIS BY CETP INHIBITION AND HDL ELEVATION)
Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan D, et al.
The Lancet. Pubblicato on line il 24 novembre 2008

RIASSUNTO
CONTESTO Nonostante effetti favorevoli sul colesterolo HDL e su quello LDL, l'inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo torcetrapib non ha mostrato di ridurre la progressione di aterosclerosi, anzi ha fatto osservare un aumento della mortalità. È stata indagata la relazione tra variazioni lipidiche e progressione dell'aterosclerosi coronarica.
METODI E RISULTATI E' stata eseguita un'ultrasonografia intravascolare al basale e al follow-up in 910 partecipanti randomizzati a atorvastatina o torcetrapib+atorvastatina. È stata analizzata la relazione tra le modificazioni dei livelli lipoproteici e l'end point primario dell'ultrasonografia intravascolare, la variazione percentuale del volume dell'ateroma. Rispetto alla monoterapia con atorvastatina, torcetrapib aumentava il C-HDL del 61%, riduceva il C-LDL del 20%, innalzava la natriemia (0,44+/-0,14 mmol/L; p=0,02) e diminuiva la potassiemia (0,11+/-0,02 mmol/L; p<0,0001). Nonostante il rilevante aumento del C-HDL, non sono stati osservati effetti di torcetrapib sul volume dell'ateroma. Nei pazienti in terapia con il farmaco, è stata osservata una relazione inversa tra le variazioni di C-HDL e del volume percentuale dell'ateroma (r=-0,17; p<0,001). I partecipanti con regressione avevano un maggior aumento di C-HDL (media+/-Errore Standard 62,9+/-37,4% versus 54,0+/-39,1%; p=0,002). Rispetto al quartile inferiore, i pazienti trattati con torcetrapib nel quartile superiore di variazione di C-HDL mostravano la progressione più modesta (-0,31+/-0,27 versus 0,88+/-0,27%; p=0,001). Per questo gruppo di soggetti si osservava una regressione significativa del volume percentuale di ateroma (-0,69+/-0,27%; p=0,01). All'analisi multivariata, le variazioni dei livelli di C-HDL erano predittori indipendenti dell'effetto sulla progressione dell'aterosclerosi (p=0,001).
CONCLUSIONI La maggior parte dei pazienti trattati con torcetrapib non mostrava regressione dell'aterosclerosi coronarica. Solo ai livelli più alti di C-HDL si osservava una qualche regressione. Torcetrapib aumentava i livelli serici di sodio e riduceva quelli di potassio, con un effetto simile a quello dell'aldosterone, e ciò può spiegare l'assenza di effetti favorevoli nell'intera coorte in studio. Di conseguenza, altri inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, privi di questa tossicità off-target, potrebbero efficacemente rallentare la progressione dell'aterosclerosi.

COMMENTO
Jhon Kastelier e i suoi collaboratori negli studi RADIANCE 1 e 2 spiegano che "Torcetrapib, un inibitore di CETP, sembra aumentare il tasso di eventi cardiovascolari, a fronte di una significativa riduzione del C-HDL". E aggiungono "Sono state avanzate ipotesi per spiegare questo risultato inatteso che andrebbe attribuito o al meccanismo di inibizione di CETP o a effetti avversi specifici della molecola torcetrapib".
In due articoli, i ricercatori di RADIANCE e ILLUSTRATE riportano i risultati di ulteriori indagini sugli effetti avversi di torcetrapib osservati nei due trial. Entrambi gli studi hanno inizialmente confrontato i risultati ottenuti in individui affetti da ipercolesterolemia trattati con una combinazione di torcetrapib e di atorvastatina con quelli di atorvastatina in monoterapia, includendo un totale di 1656 partecipanti per RADIANCE e 910 per ILLUSTRATE.
Kastelier e colleghi hanno trovato che l'uso di torcetrapib e atorvastatina in confronto con atorvastatina da sola migliorava il profilo lipidico, ma portava a modificazioni della stasi elettrolitica, ad aumento della pressione sanguigna e ad una maggior progressione dell'ispessimento dell'intima-media carotidea; essi sottolineano la relazione fra quest'ultimo dato e l'aumento della pressione. I ricercatori notano che tra antipertensivi, solo gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, e non ad esempio i calcio-antagonisti, sembrano aggravare l'innalzamento della pressione arteriosa associata a torcetrapib, suggerendo un coinvolgimento dell'aldosterone.
Anche Nicholls, a capo del gruppo di ricercatori dello studio ILLUSTRATE, ha osservato un miglioramento del profilo lipidico, sottolineando però che solo i partecipanti con i più alti livelli di HDL hanno mostrato una regressione della aterosclerosi coronarica. In questa analisi è stata evidenziata l'associazione fra torcetrapib e l'aumento di sodio e la diminuzione di potassio, dato coerente con l'ipotesi che torcetrapib possa influenzare il sistema "aldosterone".
Kastelein conclude "Nonostante non possa essere escluso che il meccanismo di inibizione di CETP e l'effetto sulle HDL sia avverso di per sé, le modificazioni elettrolitiche indotte da torcetrapib e la loro associazione con l'innalzamento della pressione suggeriscono che torcetrapib come molecola provochi un eccesso di aldosterone off-target"
Nicholls e il suo gruppo ritengono che "È necessario provare mediante studi clinici prospettici e randomizzati l'efficacia di nuovi inibitori di CETP che non provochino gli effetti avversi osservati con torcetrapib, i quali potrebbero essere di grande beneficio per il rischio di malattia cardiovascolare".