RIASSUNTO
Gli americani consumano il succo di pompelmo in grandi quantità: il 14% della popolazione ne fa un uso almeno settimanale. Il succo di pompelmo è un ben noto inibitore dell'isoenzima CYP3A4, coinvolto nel metabolismo di oltre il 50% dei farmaci comunemente prescritti. Si riporta un caso insolito di tossicità da verapamil il una donna di 42 anni, in seguito all'ingestione accidentale di solo 3 compresse di una formulazione a rilascio prolungato (120 mg ciascuna) in 24 ore, che ha causato grave tossicità.

ATTENTION-GRAPEFRUIT!
Grande LA, Mendez RD, Krug RT, Verschuyl E
The Lancet 2009; 373:1222

RIASSUNTO
Una donna di 42 anni si è presentata al pronto soccorso con difficoltà a camminare, respiro corto e lievi capogiri. Il giorno precedente aveva viaggiato in auto per 1,5 ore, dopo di che aveva avvertito dolore alle gambe, schiena e gluteo sinistro. La mattina seguente la gamba destra era diventata violacea. La storia medica era normale. La donna assumeva levotiroxina da 4 anni e un contraccettivo a basso dosaggio contenente drospirenone ed etinilestradiolo da 1 anno. Non fumava e beveva alcol raramente. Essendo in leggero sovrappeso, aveva iniziato da 3 giorni una dieta dimagrante che prevedeva l'assunzione di 225 g di pompelmo ogni mattina. In precedenza aveva fatto raramente uso di succo di pompelmo.
Al pronto soccorso la gamba sinistra era diffusamente rigida e gonfia, di un colore bluastro e con lividi reticolari. Erano presenti i polsi femorale, popliteo e dorsale del piede. L'ultrasonografia mostrava una trombosi venosa profonda che si estendeva dalla vena iliaca esterna alle vene del polpaccio. A causa della presenza di "phlegmasia caerulea dolens", si temeva una gangrena venosa irreversibile con necessità di amputazione dell'arto. Venne allora impiantato uno stent attraverso la stenosi e la sintomatologia si risolse entro la sera. La paziente fu quindi dimessa in terapia anticoagulante; l'assunzione di contraccettivi orali venne interrotta.
Il test per la trombofilia effettuato in sede extraospedaliera rilevò una mutazione del fattore V di Leiden.

dal BIF (AIFA) del 2006
Il succo di pompelmo è particolarmente utilizzato durante la stagione estiva come bevanda rinfrescante, ricca di vitamine e oligoelementi.
Oltre a queste qualità, la cultura popolare attribuisce al pompelmo proprietà digestive e ritiene che il ‘prodigioso’ frutto aiuti anche le funzioni del fegato e della cistifellea.
In farmacologia il pompelmo non è certo conosciuto per le sue proprietà terapeutiche, è noto piuttosto per le interazioni farmacologiche con farmaci assunti contemporaneamente. Questa insolita scoperta è stata fatta nel 1989 nel corso di una sperimentazione disegnata per verificare gli effetti dell’etanolo su un bloccante del canale del calcio. La risposta osservata è stata successivamente attribuita al succo di pompelmo e non all’alcol. La possibilità che 250 ml di succo di pompelmo possano interferire con il metabolismo di molti farmaci è quindi una recente scoperta, poco conosciuta dai pazienti e spesso sottostimata dai professionisti sanitari.
Negli ultimi dieci anni, la lista di interazioni tra farmaci e pompelmo si è estesa fino ad includere numerose classi terapeutiche.
Il pompelmo è in grado di aumentare in maniera significativa la biodisponibilità di diversi medicinali, attraverso un meccanismo di inibizione dell’attività di alcuni enzimi che a livello epatico sono responsabili della trasformazione dei farmaci.
Il risultato è nella maggior parte dei casi un aumento della concentrazione di farmaco libero che può quindi comportare un aumento della tossicità del farmaco con conseguenti effetti collaterali anche gravi.
Il succo di pompelmo agisce attraverso l’inibizione selettiva, nel tratto gastrointestinale, del citocromo CYP3A4. L’inibizione del CYP3A4 da parte di certi farmaci (antibatterici, antidepressivi, antifungini, antivirali, immunosoppressivi) è una nota causa di interazioni tra farmaci. Che anche il succo di pompelmo provochi tale inibizione è un dato importante ed è ritenuto un meccanismo di interazione tra farmaci e cibo.
Di notevole importanza pratica è il fatto che tale interazione si verifica anche con un singolo bicchiere di succo di pompelmo o con un frutto fresco. L’inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l’assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l’interazione viene ritenuta ugualmente significativa.
La rilevanza clinica dell’interazione è estremamente variabile, può dipendere dal tipo di farmaco e di somministrazione. I medicinali con una bassa biodisponibilità orale da metabolismo di primo passaggio possono avere i maggiori aumenti nei livelli ematici. La variabilità del fenomeno dipende anche dal paziente interessato, in particolare, dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina. La somministrazione ripetuta di succo di pompelmo provoca il mantenimento dell’interazione e le concentrazioni plasmatiche di felodipina possono aumentare ulteriormente.
Finora sono stati individuati circa 30 farmaci, appartenenti a diverse categorie terapeutiche, che interagiscono con il succo di pompelmo (tabella). In generale si tratta di medicinali con biodisponibilità orale da intermedia a molto bassa, legata al metabolismo di primo passaggio mediato dal CYP3A4.
Importanti reazioni avverse che possono essere provocate dall’interazione tra farmaci e succo di pompelmo sono:
a. l’aritmia ventricolare potenzialmente fatale da terfenadina, astemizolo e cisapride;
b. la rabdomiolisi da statine;
c. il danno renale da ciclosporina e tacrolimus;
d. l’ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcio-antagonisti diidropiridinici;
e. l’eccessiva sedazione da benzodiazepine e da buspirone;
f. l’atassia da carbamazepina.
Poiché è stato stimato che circa il 60% dei farmaci soggetti a processi di ossidazione è metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A4 è prevedibile che la lista dei farmaci che interagiscono con il pompelmo potrà col tempo allungarsi.