RIASSUNTO
CONTESTO L'esposizione prenatale ai farmaci antiepilettici è associata a un rischio più alto di malformazioni congenite maggiori, ma è carente l'informazione sulla teratogenicità comparativa dei singoli farmaci antiepilettici e sull'associazione con la dose. Lo scopo dello studio è stato stabilire i rischi di malformazioni congenite maggiori dopo esposizione a monoterapia con i quattro farmaci antiepilettici più importanti, a dosaggi diversi.
METODI Il registro internazionale EURAP sui farmaci antiepilettici in gravidanza, è uno studio osservazionale di coorte svolto in collaborazione tra medici provenienti da 42 Paesi. Sono state monitorate prospetticamente le gravidanze esposte a monoterapia con diversi dosaggi di quattro farmaci di uso comune: carbamazepina, lamotrigina, acido valproico, o fenobarbital. L'end point primario era il tasso di malformazioni congenite maggiori rilevate fino a 12 mesi dopo la nascita. Sono stati valutati gli outcome della gravidanza in base alla dose assunta al momento del concepimento a prescindere da eventuali cambiamenti successivi.
RISULTATI Dopo aver escluso le gravidanze che erano terminate con aborti spontanei o con anomalie cromosomiche o genetiche, quelle con cambiamenti di trattamento nel primo trimestre, e quelle che coinvolgevano altre malattie o trattamenti potenzialmente in grado di influenzare gli esiti fetali, i tassi di malformazioni congenite maggiori sono stati determinati in 1402 gravidanze esposte a carbamazepina, 1280 a lamotrigina, 1010 all'acido valproico, e 217 a fenobarbital. Per tutti i farmaci è stato registrato un aumento dei tassi di malformazione all'aumentare della dose assunta al momento del concepimento. L'analisi multivariata che comprendeva dieci covariate in aggiunta al trattamento con farmaci antiepilettici ha mostrato che il rischio di malformazioni era più elevato in presenza di una storia familiare di malformazioni congenite maggiori (odds ratio 4,4; IC 95% 2,06-9,23). I tassi più bassi di malformazione sono stati osservati con meno di 300 mg/die di lamotrigina (2,0% [17 eventi]; 1,19-3,24) e meno di 400 mg/die di carbamazepina (3,4% [5 eventi]; 1,11-7,71). Rispetto alla monoterapia con lamotrigina a dosi inferiori di 300 mg/die, i rischi di malformazione erano significativamente più alti con acido valproico e fenobarbitale a tutti i dosaggi considerati, e con carbamazepina a dosi superiori ai 400 mg/die.
INTERPRETAZIONE Il rischio di malformazioni congenite maggiori è influenzato non solo dal tipo di farmaco antiepilettico, ma anche dalla sua dose e da altre variabili, che dovrebbero essere prese in considerazione nella gestione dell'epilessia in donne in età fertile.