RIASSUNTO
INTRODUZIONE La recente approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) su dabigatran etexilato, un inibitore orale diretto della trombina, per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione striale, probabilmente estenderà la sua somministrazione ai pazienti anziani. Il rischio di rilevante sovradosaggio di dabigatran etexilato in questa popolazione è, tuttavia, più alto a causa della frequente compromissione della funzionalità renale, del basso peso corporeo, delle interazioni farmacologiche che non possono essere rilevate con un test di routine sulla coagulazione, e nessun antagonista disponibile.
DESCRIZIONE DEI CASI
CASO 1: Una donna di 84 anni (peso 40 kg) fu ricoverata al pronto soccorso per dolori addominali e sanguinamento rettale presente da tre giorni. Era stata trattata per 4 mesi con dabigatran etexilato, 75 mg due volte al giorno, per la fibrillazione atriale associata a amiodarone, 200 mg/die. Mediante tomografia computerizzata le venne diagnosticato un fecaloma senza altre anomalie. La paziente andò incontro a un massiccio sanguinamento rettale poche ore dopo l'evacuazione digitale del fecaloma, seguito da un arresto cardiaco con successivo decesso per shock emorragico nonostante la rianimazione idrica, la somministrazione di adrenalina e la trasfusione di sangue e plasma. La concentrazione plasmatica di dabigatran era molto alta (5600 ng/mL, range atteso 31-225 ng/mL).
CASO 2: Una donna di 89 anni (peso 45 kg) era stata in trattamento per 5 mesi con dabigatran etexilato, 110 mg due volte al giorno, per fibrillazione atriale. Al giorno 1, i test di laboratorio rivelarono un'elevata concentrazione plasmatica di dabigatran, 2670 ng/mL. La paziente era incorsa in episodi ricorrenti di epistassi nella prima settimana, trattati con cauterizzazione nasale. Il trattamento con dabigatran etexilato fu sospeso e l'esito per la paziente fu favorevole.
COMMENTO Dabigatran etexilato è un pro-farmaco convertito in dabigatran mediante idrolisi ed eliminato principalmente (85%) dai reni. La compromissione della funzione renale può avere causato un'overdose in entrambi i casi a causa di un accumulo del farmaco. I pazienti inclusi nel RE-LY trial7-8 nei gruppi con dabigatran 110- e 150-mg avevano un'età media (SD) di 71,4 (8,6) anni e 71,5 (8,8) anni, e peso di 82,9 (19,9) e 82,5 kg (19,4) kg, rispettivamente. Il trial quindi non era stato progettato né era abbastanza potente per valutare il profilo di sicurezza del farmaco nei pazienti anziani con basso peso corporeo. Infine, l'AUC di dabigatran aumenta di circa il 60% quando il farmaco viene co-somministrato per via orale assieme a una dose di 600 mg di amiodarone, che è un forte inibitore della glicoproteina-P, di cui dabigatran è substrato.
Per il futuro è previsto un uso diffuso di dabigatran tra gli anziani a seguito della sua nuova approvazione per la cura della fibrillazione atriale da parte della FDA, anche se ancora off-label in Europa. Il rischio di overdose, tuttavia, è fortemente in aumento in questa popolazione, senza alcun modo di poterla individuare con test di routine sulla coagulazione e al momento non sono disponibili antagonisti. È raccomandata quindi grande cautela prima di somministrare dabigatran etexilato in questi pazienti; i medici devono venire incoraggiati a segnalare episodi di sanguinamento alle agenzie regolatorie del farmaco per un attento monitoraggio degli effetti avversi.