La nuova nota 13 ammette la rimborsabilità di tutti i farmaci ipolipemizzanti, ma il commento evidenzia i diversi risultati ottenuti con alcuni principi attivi in ricerche di lunga durata. Ciò significa che per la prescrizione dei farmaci ipolipemizzanti i medici non hanno più limitazioni di tipo regolatorio-amministrativo, ma possono scegliere il principio attivo in base alle più aggiornate conoscenze scientifiche disponibili. Come ottenere tutte le informazioni necessarie per scegliere la terapia più appropriata? I medici ricevono usualmente spiegazioni frammentarie, perché fornite dalle stesse industrie che commercializzano i prodotti e, dovendo scegliere tra principi attivi con analogo effetto su parametri ematochimici o appartenenti alla stessa classe terapeutica, hanno spesso difficoltà a trovare i dati necessari per una valutazione personale e documentata. Infatti è impensabile che un medico abbia il tempo di leggere criticamente tutta la letteratura disponibile su un determinato argomento.

Il BIF in questo articolo intende mettere a confronto le prove di efficacia ottenute dalle più importanti ricerche scientifiche per i fibrati e le statine, affinché i medici possano disporre di dati che consentano di prescrivere il trattamento ipolipemizzante scientificamente più appropriato.

Lo scenario

Le trazioni lipidiche vengono ridotte dalle seguenti classi di farmaci: le resine a scambio ionico (colestiramina e colestipolo), i fibrati (bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato) e le statine (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina). Prima di prescrivere un farmaco ipolipemizzante, il medico deve aver ben presente quattro questioni concatenate.
In primo luogo questi farmaci non vanno prescritti con il mero obiettivo di ridurre una o più frazioni lipidiche, ma in quanto questo effetto è o può essere associato ad una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. In secondo luogo va tenuto presente che i farmaci ipolipemizzanti vanno assunti a lungo e in modo continuativo; la riduzione della mortalità è stata osservata in ricerche condotte per circa 5 anni e non ci sono prove che l'assunzione a cicli di tali farmaci, con riduzione del colesterolo solo per alcuni mesi all'anno, abbia gli stessi effetti sulla sopravvivenza. Una strategia terapeutica di questo genere comporta solo costi elevati senza vantaggi dimostrati per il paziente. Purtroppo, da indagini di farmacoutilizzazione, risulta invece che i medici italiani tendono a prescrivere le statine per un limitato numero di giorni all'anno per paziente (1). Anche in una recente indagine condotta negli Stati Uniti risulta che le statine sono usate in modo eccessivo nel 69% dei pazienti e, parallelamente, sottoutilizzate nell'88% di coloro che, in base alle linee-guida, ne potrebbero trarre vantaggio (2). In terzo luogo, data la necessità di un trattamento prolungato, la scelta se iniziare la terapia ipolipemizzante deve essere ben ponderata, basata sulla constatazione dell'insuccesso dell'approccio dietetico e, soprattutto, condivisa dal paziente. In quarto luogo, vanno definite le priorità, per indirizzare l'intervento terapeutico a quei pazienti che ne trarranno maggiori benefici (3). Tali pazienti non sono semplicemente coloro che hanno elevati valori di colesterolo, ma quelli che hanno un rischio elevato di incorrere in un evento coronarico. La prima priorità riguarda i pazienti che hanno avuto un infarto miocardico, la seconda priorità quelli che hanno episodi di angina pectoris o che sono stati sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (angioplastica coronarica o intervento di by pass aortocoronarico) e infine coloro che non hanno segni clinici di malattia cardiovascolare ma, data la contemporanea presenza di altri fattori di rischio, hanno una probabilità elevata di sviluppare un evento cardiovascolare nei 10 anni successivi.

Il confronto tra le statine rispetto alla riduzione della colesterolemia

Non tutte le statine hanno dimostrato di ridurre la mortalità. Tutte però hanno dimostrato di essere in grado di ridurre varie frazione lipidiche ematiche, in misura variabile in base al dosaggio impiegato. Poiché le statine vengono commercializzate a dosaggi diversi (attualmente, in Italia vengono commercializzate a carico del SSN ai seguenti dosaggi: atorvastatina 10 e 20 mg; cerivastatina 0,2 mg e 0,4 mg; fluvastatina 40 mg e 80 mg in corso di registrazione; pravastatina 20 e 40 mg; simvastatina 20 e 40 mg) non è sempre chiaro quale sia l'equivalenza in termini di riduzione delle frazioni lipidiche. I risultati ottenuti in ricerche differenti non sono sempre confrontabili, in quanto i pazienti arruolati avevano livelli iniziali di colesterolemia diversi ed erano sottoposti a regimi dietetici differenti per qualità e durata (4-14). Possiamo invece ricavare informazioni attendibili dalle ricerche di confronto diretto tra diversi farmaci La più importante (per il numero di pazienti coinvolti e il numero di farmaci e dosaggi saggiati) è senza dubbio lo studio CURVES (15) in cui è stata valutata l'efficacia comparativa di atorvastatina (10,20, 40 e 80 mg), simvastatina (10,20 e 40 mg), pravastatina (10,20 e 40 mg), fluvastatina (20 e 40 mg) e lovastatina (20, 40 e 80 mg non in commercio in Italia). Si è trattato di un'indagine multicentrica, randomizzata, in aperto, a gruppi paralleli di 8 settimane, nella quale sono stati arruolati 534 pazienti ipercolesterolemici con LDL maggiore di 160 mg/dl e trigliceridi maggiori di 400 mg/dl,La valutazione è stata eseguita rispetto alle variazioni percentuali di colesterolo totale, di trigliceridi e di LDL. I risultati riguardanti le statine commercializzate in Italia sono elencati nella Tabella 1.

Tabella 1. Riduzione relativa della colesterolemia totale, della colesterolemia LDL e della trigliceridemia con vari dosaggi di quattro statine

Kong et al. (16) hanno eseguito una meta-analisi su 52 studi clinici controllati e randomizzati con almeno 25 pazienti per trattamento, con lo scopo di stimare l'efficacia di alcune dosi di 4 statine (fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina). I risultati delle 3 statine commercializzate in Italia sono riportati nella Tabella 2.
Allora non era ancora commercializzata la cerivastatina. Recentemente è stato pubblicata su Mayo Clinic Proceedings (17) una ricerca di confronto tra 2 dosaggi di pravastatina (20 e 40 mg) e 2 dosaggi di cerivastatina (0,3 e 0,4 mg) in 1.030 pazienti ipercolesterolemici. Alla fine della ricerca la colesterolemia LDL risultò ridotta rispettivamente del 27% e del 30% con 20 e 40 mg di pravastatina e del 30% e 34% con 0,3 e 0,4 mg di cerivastatina. Inoltre il 71% dei pazienti trattati con pravastatina 40 mg e il 74% di quelli trattati con cerivastatina 0,4 mg raggiunsero valori di colesterolo accettabili secondo il National Cholesterol Educational Program.

Tabella 2. Riduzione relativa della colesterolemia totale, della colesterolemia LDL con fluvastatina, pravastatina e simvastatina a vari dosaggi

Da queste ricerche si possono ricavare tre indicazioni:

Figura 1. Studio CURVES: relazione dose-risposta di quattro statine

Il confronto tra i farmaci ipolipemizzanti rispetto alla riduzione della mortalità

Disponiamo di tre ricerche di lunga durata che riguardano i fibrati e 4 che riguardano le statine, nelle quali è stata valutata l'efficacia dei farmaci rispetto alla mortalità e ad end point cardiovascolari maggiori (Tabella 3). Sono state condotte due ricerche con il gemfibrozil (21,22) e una con il bezafibrato (BIP) (23); il gemfibrozil è stato studiato solo su uomini in una ricerca di prevenzione primaria (HHS) (21) e una di prevenzione secondaria (VA-HIT) (22). Disponiamo inoltre di una ricerca di prevenzione secondaria con la simvastatina (4S) (24), due di prevenzione secondaria con la pravastatina (CARE, LIPID) (25,26) e una di prevenzione primaria sempre con pravastatina (WOSCOPS) (27).

Tabella 3. Caratteristiche delle principali ricerche con fibrati e statine

IMA = pregresso infarto miocardico acuto; AS = angina pectoris stabile; CI = cardiopatia ischemica; nd = non disponibile; * valore mediano

I risultati delle sette ricerche sono riportati nella Tabella 4. Per uniformare i dati e per consentire un appropriato confronto tra le ricerche sono stati presi in considerazione i risultati riguardanti la mortalità totale, la mortalità cardiaca e l'incidenza di rivascolarizzazioni (angioplastica coronarica e by pass aortocoronarico). Per ogni ricerca è stata riportata (nella terza colonna) la percentuale di eventi nel gruppo di pazienti trattato con placebo e nel gruppo trattato con il farmaco in studio. Nella quarta e quinta colonna sono indicate rispettivamente la riduzione relativa del rischio (RRR) e la riduzione assoluta del rischio (ARR). Il primo valore indica in che percentuale si è ridotta l'incidenza di eventi tra i pazienti trattati con il farmaco rispetto ai pazienti trattati con placebo, La riduzione assoluta del rischio indica invece quanti casi in meno si sono verificati trattando 100 soggetti con il farmaco invece che con il placebo. Anche in questo caso un valore negativo significa che si sono verificati meno eventi con il placebo. La sesta colonna riporta il numero necessario da trattare (NNT) ovvero il numero di pazienti che è necessario sottoporre al trattamento in studio per il periodo di tempo in cui è stata condotta la ricerca per evitare un evento. Nel caso in cui la riduzione assoluta del rischio abbia un valore negativo (ovvero si siano verificati più casi tra i trattati che tra i controlli) si usa il termine NNH (numher needed to harm) ovvero il numero di persone trattando le quali si riscontra un evento in più rispetto al mancato trattamento. Il significato di questi parametri è sempre riportato sulla terza di copertina di ogni numero del BIF.

Tabella 4. Risultati delle principali ricerche con fibrati e statine

*NNH (Number Needed to Harm): numero di pazienti che devono sottoporsi al trattamento perché si manifesti una reazione avversa.

Dalla Tabella 4 si può notare una differenza sostanziale di efficacia tra fibrati e statine. Innanzi tutto le statine hanno sempre dimostrato risultati migliori rispetto al placebo (nessun valore positivo nella colonna RRR e ARR). In particolare, per quanto riguarda la mortalità totale, in una sola delle tre ricerche con i fibrati si è riscontrata una riduzione rispetto al placebo; nel caso delle statine invece la riduzione relativa del rischio di mortalità si è aggirata intorno al 25%. Analogamente per la mortalità cardiaca, in una ricerca con fibrati si è riscontrato un aumento di morti cardiache rispetto al placebo, mentre per le statine la mortalità è sempre stata minore tra i trattati. Infine, la riduzione relativa del rischio di rivascolarizzazioni si è aggirata mediamente intorno al 5% per i fibrati e tra il 17 e il 34% per le statine. Questi risultati si riflettono ovviamente anche sui dati riguardanti la riduzione assoluta del rischio e il numero di pazienti necessari da trattare, Laddove i fribrati sono più efficaci del placebo, la riduzione assoluta degli eventi considerati è inferiore al 2% (equivalente a un NNT superiore a 50 pazienti), mentre per le statine in prevenzione secondaria si aggira tra il 2 e il 6% (con NNT tra 16 e 50). Nel caso della prevenzione primaria (studio WOSCOPS) si può notare che la riduzione relativa degli eventi è analoga a quella ottenuta negli atri 3 studi di prevenzione secondaria, ma siccome l'incidenza di eventi in soggetti senza eventi cardiovascolari è minore, sarà necessario trattare molti più pazienti per evitare un evento (valori di NNT maggiori).

Quali ipolipemizzanti scegliere?

I fibrati sono in grado di ridurre soprattutto la trigliceridemia (del 25-50%), di poco la colesterolemia LDL (del 10-15%) e di aumentare la colesterolemia HDL (del 10-15%), ma non hanno mostrato di ridurre sistematicamente la mortalità totale, la mortalità per eventi cardiaci e di ridurre in modo sostanziale il numero di interventi di rivascolarizzazione. Per tale motivo nella nota 13 è previsto che i fibrati siano rimborsabili solo per le dislipidemie familiari (sono i farmaci di prima scelta nelle ipertrigliceridemie familiari) e non per il trattamento dell'ipercolesterolemia in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore e in pazienti con cardiopatia ischemica.
Come risulta dalla Tabella 4 solo una statina (la pravastatina) ha fornito la dimostrazione della riduzione degli eventi in prevenzione primaria in soggetti ipercolesterolemici di sesso maschile e solo due (pravastatina e simvastatina) in prevenzione secondaria in pazienti con pregresso infarto miocardico o angina pectoris. Va quindi ribadito che solo per simvastatina e pravastatina abbiamo la dimostrazione della riduzione della mortalità totale e delle necessità di interventi di rivascolarizzazione. Quali altre evidenze abbiamo per le altre statine, dal momento che non è più eticamente possibile condurre una ricerca di lunga durata di confronto con placebo e sarebbe necessario arruolare moltissimi pazienti per verificare l'equivalenza di una nuova statina rispetto alla pravastatina o alla simvastatina? È stato stimato che per dimostrare la superiorità di una nuova statina rispetto a un'altra in termini di mortalità si dovrebbero arruolare 15.000 pazienti da seguire per 5 anni e, se si volesse dimostrarne l'equivalenza, lo studio dovrebbe riguardare 20 -25 mila pazienti per 5 anni.

Fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina

Per le altre statine abbiamo risultati ottenuti con end point surrogati. Le ricerche sulla fluvastatina hanno riguardato prevalentemente la valutazione della riduzione delle placche coronariche ed è stato dimostrato, in ricerche condotte in condizione di doppia cecità rispetto al placebo (Tabella 5), che la fluvastatina è in grado di ridurre la progressione della placca in modo analogo alle altre statine. Rispetto alle altre statine, con la fluvastatina sono state ottenute minori riduzioni dei livelli plasmatici di tutti i parametri lipidici, ma un'azione sulla riduzione della placca che si situa a livello delle riduzioni ottenute con le altre statine. Tuttavia, non risultano ricerche di tipo comparativo diretto. Dal momento che le riduzioni delle placche ateromasiche osservate in queste ricerche sono minime e non tali da giustificare la minore incidenza di infarti riscontrati negli studi di lunga durata, i ricercatori ritengono che le statine riducano la mortalità non solo abbassando il tasso ematico di colesterolo e non solo modificando le dimensioni delle placche (28).

Tabella 5. Confronto tra ricerche in cui è stata valutata l'efficacia di una statina nella riduzione delle placche coronariche

Per l'atorvastatina è stata pubblicata una ricerca (AVERT) (34) riguardante il trattamento con una dose elevata (80 mg) rispetto all'angioplastica coronarica in pazienti asintomatici o con angina pectoris moderata, colesterolemia LDL >115 mg/dl e malattia coronaria adatta ad angioplastica. Nell'arco di 18 mesi è stata riscontrata un'incidenza di eventi ischemici nel 13% dei pazienti trattati con atorvastatina e nel 21% di quelli trattati con angioplastica. Recentemente sono stati resi noti i risultati di una successiva ricerca (MIRACLE) in cui un trattamento con 80 mg di atorvastatina rispetto al placebo ha ridotto l'incidenza di eventi coronarici dal 17,4 al 14,8% in pazienti con sindrome coronarica acuta.
Per quanto riguarda la cerivastatina abbiamo finora a disposizione solo dati riguardanti le dislipidemie familiari e non dati su end point importanti dal punto di vista clinico. È in corso una ricerca (Prevention of reinfarction by early treatment of cerivastatin studv - PRICESS) in cui verranno trattati per tre mesi 3.000 pazienti con infarto miocardico recente con 0,4 mg di cerivastatina o con placebo e per i successivi 2 anni tutti con 0,4 o 0,8 mg. In un'altra ricerca (Lipids in diabetes study - LDS) si sta verificando l'efficacia comparativa della cerivastatina (0,4 mg) con il fenofibrato (200 mg) in alternativa o in associazione.
Nel frattempo si sta affacciando all'orizzonte terapeutico una nuova statina (rosuvastatina) che, in base alle prime due ricerche di confronto con l'atorvastatina, sembra ridurre in modo più consistente la colesterolemia LDL

Conclusioni

Il trattamento dietetico da solo ottiene una modesta riduzione dei livelli di colesterolo, ma può essere efficace in soggetti motivati e collaboranti (35), per cui deve essere sempre perseguito. I fibrati riducono prevalentemente la concentrazione ematica di trigliceridi e aumentano la colesterolemia HDL, ma in ricerche di lunga durata non si sono dimostrati in grado di ridurre la mortalità totale e la mortalità cardiaca; essi, inoltre, riducono in modo modesto l'incidenza di rivascolarizzazioni. Tutte le statine a dosaggi equivalenti riducono la colesterolemia LDL, ma solo per due di esse è stato dimostrato un effetto sulla mortalità e sugli interventi di rivascolarizzazione. Non si dispone ancora di dati che dimostrino se l'associazione tra fibrati e statine sia più favorevole rispetto a un dosaggio elevato di statine nella prevenzione di eventi cardiovascolari tenendo conto dell'aumentato rischio di miopatia. Al momento attuale, nei soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiaco e nei pazienti con un precedente infarto o con angina, il farmaco di scelta è una statina, privilegiando quelle di cui si hanno dati consistenti di efficacia a lungo termine. Nel caso della prevenzione primaria non abbiamo dati riguardanti l'effetto della pravastatina in soggetti di sesso femminile e con più di 65 anni.

Costo della terapia ipolipemizzante con statine

Si è ritenuto opportuno concludere questa breve revisione sui farmaci ipolipemizzanti con una valutazione comparativa dei costi delle diverse statine.
Nella Figura 2 è riportato schematicamente il costo mensile della terapia a base di statine, in funzione della riduzione dei livelli di colesterolemia LDL ottenibile con i singoli principi attivi ai differenti dosaggi. I farmaci sono contraddistinti dall'iniziale della loro denominazione comune seguita dal dosaggio (in milligrammi). Per le posologie giornaliere, si è fatto riferimento allo studio CURVES (15) ad eccezione della cerivastatina, non inclusa nello studio, per la quale ci si riferisce allo studio di Stein (36).
Come si osserva, per ciascuna esigenza di trattamento c'è un'ampia variabilità di costi: 70-120.000, 70-160.000 e 110-170.000 lire rispettivamente per i tre intervalli di riduzione di colesterolemia presi in esame. È interessante notare che, in ogni gruppo, un farmaco risulta assai più costoso degli altri e il principio attivo è sempre differente: fluvastatina da 40 mg nel primo intervallo, pravastatina da 40 mg nel secondo e simvastatina da 40 mg nel terzo. Nel caso in cui più soluzioni terapeutiche risultino adeguate ad un singolo paziente in base alle sue caratteristiche cliniche e ai dati degli studi pubblicati, il costo della terapia può rappresentare l'elemento di scelta del trattamento.

Figura 2. Costo mensile della terapia a base di statine a differenti dosaggi in funzione della riduzione dei livelli di colesterolemia LDL ottenibile

I diversi farmaci sono identificati dalla prima lettera della molecola (A=atorvastatina, C=cerivastatina, F=fluvastatina, P=pravastatina, S=simvastatina) seguita dal dosaggio (in milligrammi); il costo è espresso in lire.

Bibliografia