Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

	- Dislipidemie familiari
	Principi attivi: Atorvastatina, Cerivastatina, Fluvastatina, Pravastatina, Simvastatina, Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozil, Simfibrato.
	- Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:
	· in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore;
	· in pazienti con cardiopatia ischemica.
	Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica): Atorvastatina, Cerivastatina, Fluvastatina, Pravastatina, Simvastatina.

Motivazioni e criteri applicativi
La cardiopatia ischemica è una patologia multifattoriale e pertanto la prevenzione primaria e secondaria non può limitarsi al trattamento dell'ipercolesterolemia, né deve essere intrapresa sulla base di un valore soglia decisionale, valido per tutti gli individui, a prescindere dalla storia clinica e dalla presenza di altri fattori di rischio coronarico. Infatti i fattori di rischio hanno un ruolo combinato nell'aumentare le probabilità che un individuo ha di incorrere in un evento cardiovascolare. Le principali linee guida internazionali si sono ormai uniformate a questo concetto, proponendo che il giudizio sul trattamento dell'ipercolesterolemia sia conseguente a una valutazione complessiva del paziente a rischio di cardiopatia ischemica. Alcune propongono una valutazione del numero di fattori di rischio coesistenti (metodo semplice, di facile comprensione e applicazione, ma poco accurato perché non distingue diversi livelli di gravità di uno stesso fattore di rischio) e altre propongono di stimare il rischio sulla base delle gravità di alcuni fattori di rischio, utilizzando apposite tavole per il calcolo del rischio coronarico tenendo conto di varie classi di età, vari livelli di pressione arteriosa, di colesterolemia, l'abitudine al fumo e la presenza di diabete mellito.
Per quanto riguarda la rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti, è necessario distinguere tre livelli di trattamento:
a) dislipidemie familiari;
b) ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:

in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore; pazienti con cardiopatia ischemica

- Dislipidemie familiari
Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull'individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Più recentemente è stata proposta una classificazione basata sull'eziologia molecolare e sulla patofisiologia delle alterazioni lipoproteiche (chilomicronemia, disbetalipoproteinemia, iperlipemia combinata, ipertrigliceridemia, carenza della lipasi epatica, ipercolesterolemia, difetto di ApoB100). La rarità di alcune di queste forme, la complessità della classificazione e dell'inquadramento genetico e l'elevato rischio di eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a centri specializzati a cui indirizzare i pazienti a cui viene formulata un'ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare. Per i pazienti con diagnosi accertata di dislipidemia familiare tutti i farmaci ipolipemizzanti sono in fascia A.

- Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta

· in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore

Vengono considerati a rischio elevato i soggetti senza un pregresso episodio di cardiopatia ischemica che, in base alla combinazione di 6 fattori (età, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia) abbiano un rischio maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la carta del rischio coronarico elaborata da alcune società scientifiche europee [1].
Sulla base delle linee guida prodotte dalle società scientifiche europee i soggetti con rischio:

<20% e colesterolemia totale <190 mg/dL devono ricevere consigli dietetici e sulle abitudini di vita ed essere ricontrollati dopo 5 anni; ³20%, colesterolemia totale <190 mg/dL e colesterolemia LDL <115 mg/dL devono ricevere consigli sulle abitudini di vita ed essere sottoposti a controlli annuali; ³20%, colesterolemia totale ³190 mg/dL e/o colesterolemia LDL ³115 mg/dL devono ricevere consigli sulle abitudini di vita e iniziare un trattamento farmacologico.

Solo per due molecole (lovastatina non in commercio in Italia e pravastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell'ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell'incidenza di eventi coronarici. Nello studio WOSCOPS [2] 6.595 uomini di età compresa tra 45 e 65 anni e colesterolemia media 272±22 mg/dL e colesterolemia LDL media 192±17 mg/dL per quasi 5 anni sono stati trattati con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità dal 4,1 al 3,2% (p=0,051; riduzione assoluta del rischio [RAR]=0,9%; numero necessario da trattare [NNT]=111) dell'incidenza di infarto miocardico fatale e non fatale dal 7,9 al 5,5% (p<0,001; RAR=2,4%; NNT=42) e di interventi di rivascolarizzazione miocardica dal 2,5 all'1,7% (p=0,009; RAR=0,8%; NNT=125).

· in pazienti con cardiopatia ischemica
I pazienti con cardiopatia ischemica vengono considerati ipercolesterolemici quando, dopo adeguato intervento dietetico, abbiano:
- colesterolemia LDL >100 mg/dL se a elevato rischio di infarto
- colesterolemia LDL >130 mg/dL se a basso rischio di infarto
Nel caso di pazienti che abbiano già avuto un infarto miocardico, la gravità del rischio di un secondo evento viene definita dalla presenza di più fattori, quali l'età avanzata, la presenza di disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione inferiore al 40%), la presenza di ischemia (angina post-infartuale o ischemia alla prova da sforzo), di aritmie ventricolari (battiti ectopici ventricolari >10/ora oppure aritmie ventricolari ripetitive o sostenute) o la presenza di fattori di rischio pre-esistenti (fumo, ipertensione arteriosa, diabete mellito, ipercolesterolemia totale, bassi valori di colesterolo HDL, claudicatio intermittens) e può essere stimata utilizzando la carta del rischio post-infartuale elaborata sulla base dei dati di mortalità ricavati su oltre 10.000 pazienti italiani sopravvissuti ad un infarto miocardico [3]. Nel caso in cui il laboratorio non fornisca il valore della colesterolemia LDL, se la trigliceridemia è inferiore a 400 mg/dL, per calcolare la colesterolemia LDL, si può adottare la formula di Friedewald:

Colesterolemia LDL = colesterolemia totale - colesterolemia HDL - (trigliceridemia / 5)

Solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell'ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell'incidenza di eventi coronarici. Nello studio 4S [4] 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica e colesterolemia tra 210 e 310 mg/dL sono stati trattati con simvastatina (il 63% con 20 mg e il 37% con 40 mg). Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità dall'11,5 all'8,2% (p=0,0003; RAR=3,5%; NNT=29), e di interventi di rivascolarizzazione miocardica dal 17,2 all'11,3% (p=0,0001; RAR=5,9%; NNT=17). Nello studio CARE [5] 4.159 pazienti con colesterolemia <240 mg/dL sono stati trattati con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità cardiaca dal 5,7 al 4,6% (p=0,10; RAR=1,1; NNT=91) e una riduzione degli eventi di rivascolarizzazione dal 18,8 al 14,1% (p<0,001; RAR=4,7%; NNT=21). Infine nello studio LIPID [6] 9.014 pazienti con colesterolemia tra 155 e 271 mg/dL sono stati trattati per 6,1 anni con 40 mg di pravastatina o placebo. Alla fine della ricerca è stata dimostrata una riduzione della mortalità totale dal 14,1 all'11,0% (p<0,001; RAR=3,1; NNT=32) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 15,7 al 13,0% (p<0,001; RAR=2,7%; NNT=37).
I fibrati non sono inclusi tra i farmaci rimborsabili per i pazienti con ipercolesterolemia in quanto i risultati delle ricerche sono contraddittori. In una prima ricerca di prevenzione primaria con gemfibrozil [7] era stata riscontrata una riduzione degli eventi cardiovascolari, ma un lieve aumento della mortalità. Successivamente [8], con lo stesso principio attivo è stata dimostrata, in pazienti di sesso maschile con precedente infarto miocardico, una riduzione di eventi cardiovascolari, ma non della mortalità totale. Più recentemente, con il bezafibrato [9] è stata riscontrata una riduzione della trigliceridemia e un aumento della colesterolemia HDL, senza alcuna riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari. In nessuna linea guida viene fatto riferimento all'uso dei fibrati, né vi sono finora dati sufficienti per giustificare un trattamento farmacologico prescritto per ridurre la trigliceridemia o per aumentare i bassi valori di colesterolemia HDL, se non in caso di diagnosi di ipertrigliceridemia familiare, di dislipidemia mista o di diabete mellito.

Bibliografia

1.	Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998; 19:1434-503.
2.	Sheperd J et Al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia N Engl J Med 1995; 333:1301-7.
3.	Marchioli R, et al. La carta del rischio post-IMA:risultati dei primi 18 mesi di follow-up del GISSI- Prevenzione. G Ital Cardiol 1998; 28:416.
4.	The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Randomised trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Lancet 1994; 344:1383.
5.	Sacks FM, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and recurrent events trial investigators. N. Engl J Med 1996; 335:1001.
6.	The long term Intervention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group prevention of cardiovascular events and dead with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 317:1237.
7.	Frick MH, et al. Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men, with hypercholesterlemia. N Engl J Med 1987; 317:1237.
8.	Rubins HB, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs high-density lipoiprotein cholesterol intervention trial study group. N Engl J Med 1999; 341:410.
9.	The BIP study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reduction triglycerides in patients with coronary artery disease. The bezafibrate infarction prevention (BIP) study. Circulation 2000; 102:21.