TREATMENT OF CHLAMYDIA PNEUMONIAE INFECTION WITH ROXITHROMYCIN AND EFFECT ON NEOINTIMA PROLIFERATION AFTER CORONARY STENT PLACEMENT (ISAR-3): A RANDOMISED, DOUBLE-BIND, PLACEBO CONTROLLED TRIAL Franz-Josef Neumann, Adnan Castrati, Thomas Miethke, Gisela Pogatsa-Murray, Julinda Mehilli, Christian Valina, Nadder Jogethaei, Clarissa P da Costa, Hermann Wagner, Albert Schomig The Lancet 2001; 357: 2085-2089. RIASSUNTO Premessa: Le infezioni vascolari con Chlamydia pneumoniae potrebbero aumentare le risposte infiammatorie, punto cardine nella formazione della neointima, la principale causa di ristenosi dopo applicazione di stent. Lo scopo della ricerca è stato quello di valutare se il trattamento dell'infezione da Chlamydia pneumoniae con antibiotici sia in grado di prevenire la ristenosi dopo stent coronarico. Metodi: Studio randomizzati, in doppio cieco in cui sono stati arruolati 1010 pazienti sottoposti con successo a stent coronarico. I soggetti hanno ricevuto 300 mg di roxitromicina, un antibiotico della famiglia dei macrolidi, una volta al giorno per 28 giorni (506), o placebo (504). End point primario: valutare nel follow up la frequenza di ristenosi (diametro della stenosi >del 50%) tramite angiografia. End point secondario: valutare il target della rivascolarizzazione vasale l'anno successivo all'impianto dello stent. Un'analisi secondaria prespecificata è stata indirizzata all'effetto del trattamento con riferimento alla titolazione della Chlamydia pneumoniae nel siero. Le analisi sono state svolte secondo il principio dell'intention to treat. Risultati: La frequenza di ristesosi angiografica è stata del 31% (157 lesioni) nel gruppo con roxitromicina e del 29% (148) nel gruppo placebo (rischio relativo 1,08 [IC 95% 0,92-1,26]; p=0,43), che corrisponde ad un target di rivascolarizzazione vasale rispettivamente del 19% (120) e del 17% (105) (1,13 [0,95-1,36]; p=0,30). L'andamento combinato nell'arco di un anno di morte e di 'infarto del miocardio sono stati del 7% (36) nel gruppo con roxitromicina e del 6 % (30) nel gruppo placebo (p=0,45). Si è notata un interazione significativa tra il trattamento e il titolo degli anticorpi anti-Chlamydia pneumoniae (p=0,038 per la ristesosi, p=0,006 per la rivascolarizzazione); la roxitromicina risulta infatti più efficace in presenza di un titolo anticorpale (l'odds ratio aggiustato alla titolazione di 1/512 è stato 0,44 [0,19-1,06] e 0,32 [0,13-0,81] rispettivamente). Conclusioni: L'uso non selettivo della roxitromicina è inadeguato per la prevenzione della ristesosi dopo stenting coronario. Si osservano, comunque, differenti effetti in funzione del titolo verso la Chlamydia pneumoniae. In pazienti con titolo alto la roxitromicina riduce l'andamento della ristenosi. COMMENTO Questo studio, recentemente pubblicato sulla rivista Lancet, rientra nell'ambito delle ricerche svolte per verificare se quanto proposto da una serie di studi prospettici o caso-controllo possa essere valido anche dal punto di vista di un possibile intervento farmacologico. Sono noti, infatti, studi che documentano la correlazione esistente tra infezione da Chlamyidia e insorgenza di patologie cardiovascolari, in particolare coronariche. L'obiettivo degli autori è quello di dimostrare che il trattamento con farmaci in grado di eradicare l'infezione, possa ridurre l'incidenza di queste patologie. In particolare, Neumann e coll. hanno valutato se l'antibiotico roxitromicina è in grado di modulare la formazione della neointima dei vasi coronarici (considerato un marker di ristenosi) dopo inserimento di uno stent. Nel suo insieme lo studio ha valutato un numero sufficientemente ampio di soggetti, circa 1000 di cui 506 in trattamento con l'antibiotico e 504 con placebo. L'end point primario dello studio era la frequenza di ristenosi (con un diametro della stenosi >50%) valutata all'angiografia al termine del follow-up. Sono stati studiati anche altri parametri tra i quali la frequenza di mortalità per tutte le cause e per infarto. I risultati dello studio sono in generale abbastanza deludenti; di fatto non si osserva nessuna differenza significativa tra i due gruppi (antibiotico vs placebo) per ristenosi superiori al 50% o al 70%. Inoltre la frequenza di morte o di infarto del miocardio non differisce in modo significativo tra i due gruppi, anche se tende ad aumentare nel gruppo in trattamento attivo. Nell'analisi di sottogruppo, in funzione del titolo anticorpale verso la Chlamydia pneumonie presente nel plasma, si evidenzia un dato che può essere ritenuto abbastanza interessante, sia con ristenosi >50% che >70%: in soggetti con titolo negativo, la roxitromicina produce un effetto avverso sulla ristenosi, mentre in quelli in cui il titolo è alto, il trattamento farmacologico è efficace raggiungendo, nel caso di ristenosi superiori al 70%, un importante livello di significatività. Da quanto emerso da questo studio, non risulta consigliabile un trattamento con l'antibiotico per ridurre la ristesosi dopo stent coronarico poichè i dati non mostrano differenze significative; potrebbe essere tuttavia opportuno considerare l'utilizzo di questo trattamento nei soggetti con un titolo elevato per la Chlamydia pneumonie. Essendo molto modesto il numero delle lesioni valutate in questo gruppo, circa 55, è necessario svolgere ulteriori studi in soggetti con alto titolo anticorpale, in modo da poter verificare questa possibilità. In generale questo studio non conferma il concetto di infezione latente, quale possibile base per una progressione veloce e rapida delle lesioni, ma fornisce evidenze preliminari per quanto riguarda il ruolo dell'infezione acuta come causa di una risposta accelerata alla ristenosi in soggetti con stent coronarico.