Antoni Bayes-Genis, Cheryl A. Conover, Michael T. Overgaard, Kent R. Bailey, Michael Christiansen, David R. Holmes, Renu Virmani, Claus Oxvig, Robert S. Schwaetz
New England Journal of Medicine: 2001; 345: 1022-9

RIASSUNTO
PREMESSA I marker circolanti, segno di instabilità delle placche aterosclerotiche, potrebbero avere rilevanza diagnostica nell'angina instabile o nell'infarto acuto del miocardio. In questo studio è stata valutata una metalloproteasi potenzialmente aterogena, la proteina A plasmatica associata alla gravidanza (PAPP-A), come marker della sindrome coronarica acuta.
METODI Sono stati valutati i livelli dell'espressione di PAPP-A in 8 placche coronariche instabili e in 4 placche stabili, prelevate da 8 pazienti deceduti improvvisamente per cause cardiache. Sono stati inoltre misurati i livelli circolanti di PAPP-A, di proteina C-reattiva e di fattore di crescita insulino-like (IGF-I) in 17 pazienti con infarto miocardico acuto, in 20 con angina instabile, in 19 con angina stabile e in 13 pazienti controllo senza evidenze aterosclerotiche.
RISULTATI La PAPP-A era espressa abbondantemente nella cellule di placca e nella matrice extracellulare di placche instabili, danneggiate da rottura o erosione, ma non in quelle stabili. I livelli circolanti di PAPP-A erano significativamente più alti nei pazienti con angina instabile o infarto miocardico acuto rispetto ai soggetti con angina stabile o di controllo (p<0,001). Il valore soglia di PAPP-A di 10 mIU/L identificava i pazienti con sindrome coronarica acuta, con una sensibilità dell'89,2% e una specificità dell'81,3%. I livelli di PAPP-A erano correlati ai livelli di proteina C-reattiva e IGF-I libero, ma non ai marker di danno miocardico (troponina I e isoforma MB della creatina chinasi).
CONCLUSIONI La PAPP-A è presente nelle placche instabili e i suoi livelli circolanti sono elevati nella sindrome coronarica acuta; questo aumento può riflettere l'instabilità delle placche ateromasiche. La PAPP-A potrebbe quindi essere un nuovo marker di angina instabile e di infarto miocardico acuto.

COMMENTO
Solo recentemente la PAPP-A è stata identificata in altri tessuti, oltre che nella placenta. Infatti la PAPP-A può essere prodotta da cellule attivate di placche instabili e rilasciata nella matrice extracellulare. I livelli circolanti di PAPP-A sono significativamente elevati in pazienti con angina instabile e con infarto del miocardio. Rimane tuttavia da verificare se la PAPP-A possa degradare la matrice extracellulare, come è stato già dimostrato per altre metalloproteinasi, individuate nelle spalle delle lesioni aterosclerotiche, che possono contribuire alla rottura della placca.
Molti studi hanno rilevato nel siero di soggetti con angina instabile la presenza di altri marker. Per esempio Hamm et all hanno notato che è molto bassa la sensibilità diagnostica alla troponine cardiache in soggetti con angina instabile, infatti solo il 22% dei soggetti è risultato positivo al test della troponina T e il 36% a quello della troponina I. Liuzzo e coll hanno evidenziato che solo 20 dei 30 pazienti (65%) con angina instabile ha elevati livelli di proteina C-reattiva. In questo studio si è osservato che i livelli di PAPP-A potrebbero essere utili per la diagnosi di angina instabile, anche quando i livelli di troponina e di proteina C-reattiva non sono elevati e quindi la patologia potrebbe non essere diagnosticata.
Si è osservata anche una correlazione tra la PAPP-A e livelli di IGF-I libero. La PAPP-A è infatti l'enzima che permette l'ancoraggio dell'IGF alla proteina 4, un inibitore dell'azione dell'IGF, suggerendo che la PAPP-A aumenta la disponibilità del IGF-I, contribuendo sia alla progressione dell'aterosclerosi coronarica che alla ristesosi.
Da questo studio non emerge chiaramente se la PAPP-A sia un componente primario o secondario della sindrome coronarica acuta, anche perché il numero di pazienti è limitato e sarebbe opportuno confermare i dati in una coorte di pazienti più ampia e seguire il campione per un numero di anni sufficiente a verificare la capacità predittiva dei livelli di PAPP-A in termini di eventi cardiovascolari a lungo termine.
In questi ultimi anni la letteratura ha portato all'attenzione del clinico una serie di possibili marker predittivi di malattia cardiovascolare; tra questi alcuni indicatori di infiammazione, dei marcatori di stress ossidativi, ecc. In nessuno di questi studi è stato comunque possibile chiarire nei dettagli i meccanismi che legano questi parametri all'insorgenza di malattia cardiovascolare e quali stili di vita ne influenzino i livelli. Resta quindi ancora incerta la loro applicabilità su larga scala, anche perché le metodologie di valutazione utilizzate richiedono un'accurata standardizzazione.