Bea C. Tanis, Maurice A.A.J. van den Bosch, Jeanet M. Kemmeren, Volkert Manager Cats, Frans M. Helmerhorst, Ale Algra, Yolanda van der Graaf, Frits R. Rosendaal
N Eng J Med, 345-25:1787-1793



RIASSUNTO
CONTESTO L'associazione fra l'uso di contraccettivi orali e il rischio di infarto miocardico è stata rilevata in alcuni studi, ma non in tutti. Abbiamo valutato questa associazione, in base al tipo di progestinico incluso nei contraccettivi orali di terza generazione (quali desogestrel o gestodene) e di seconda generazione (quali levonorgestrel), la dose di estrogeni e la presenza o assenza di mutazioni protrombotiche.
METODI In uno studio di popolazione, condotto su scala nazionale, caso-controllo, abbiamo identificato e arruolato 248 donne dai 18 ai 49 anni di età che avevano avuto un primo infarto miocardico fra il 1990 e il 1995, e 925 donne controllo che non avevano avuto un infarto miocardico e che sono state bilanciate per età, anno di occorrenza dell'evento e zona di residenza. I soggetti hanno ricevuto informazioni sull'uso dei contraccettivi orali e sui maggiori fattori di rischio cardiovascolare. E' stata condotta un'analisi per il fattore V di Leiden e la mutazione G20210A del gene della protrombina, su 217 pazienti e 763 controlli.
RISULTATI La odds ratio per infarto miocardico fra donne che avevano usato qualsiasi tipo di contraccettivo orale combinato, confrontate con quelle che non ne avevano assunto, era 2,0 (IC 95%: 1,5 - 2,8). La odds ratio aggiustata era 2,5 (IC 95%: 1,5 - 4,1) fra le donne che avevano usato i contraccettivi orali di seconda generazione e 1,3 (IC 95%: 0,7 - 2,5) fra quelle che avevano usato quelli di terza generazione. Fra le donne che avevano usato contraccettivi orali, la odds ratio era 2,1 (IC 95%: 1,5 - 3,0) per quelle senza una mutazione protrombotica e 1,9 (IC 95%: 0,6 - 5,5) per quelle con mutazione.
CONCLUSIONI Il rischio di infarto miocardico era aumentato fra le donne che avevano usato i contraccettivi orali di seconda generazione. I risultati relativi all'uso dei contraccettivi orali di terza generazione non sono stati conclusivi ma hanno suggerito che il rischio era più basso di quello associato ai farmaci di seconda generazione. Il rischio di infarto miocardico era simile fra le donne che avevano usato contraccettivi orali, sia che avessero avuto mutazioni protrombotiche o meno.

COMMENTO
Nel 1963 è stato per la prima volta riportato che la trombosi coronarica era associata all'uso di contraccettivi orali. Successivamente l'utilizzo di questi farmaci è stato considerato come un fattore di rischio per la trombosi sia venosa che arteriosa. Per questo motivo le formulazioni di contraccettivi sono state nel tempo modificate con riduzione del dosaggio delle componenti estrogenica e progestinica. Pochi studi hanno comunque confrontato i contraccettivi di seconda e terza generazione per valutare l'aumentato rischio di infarto ed i risultati ottenuti sono stati contradditori.
In questo studio gli autori hanno valutato la correlazione tra utilizzo di contraccettivi orali a basse dosi e aumento del rischio di infarto in donne con infarto del miocardio pregresso e ospedalizzate (248) e donne controllo (925) alle quali è stato inviato per posta un questionario relativo a dati demografici, antropometrici, fattori di rischio cardiovascolari, uso di contraccettivi, e storia familiare di malattie cardiovascolari. Nelle donne che utilizzavano contraccettivi orali di prima e di seconda generazione, ma non per le utilizzatrici di farmaci di terza generazione, questo rischio è risultato significativamente più elevato rispetto a quello delle pazienti non utilizzatrici. Il rischio era più elevato in tutti i gruppi di età, indipendentemente dal dosaggio di estrogeni, ad eccezione del piccolo gruppo di donne di età compresa tra i 18 e i 24 anni. L'aumento del rischio era correlato anche ad altri fattori quali fumo, diabete mellito, ipercolesterolemia, ma non alla presenza del fattore V di Leiden o alla mutazione G20210A del gene della protrombina. L'uso di contraccettivi orali di seconda generazione ha prodotto un aumento del rischio di infarto di 2,5 volte. Anche l'uso di contraccettivi di terza generazione ha portato ad un aumento del rischio, ma con risultati non significativi.
In un altro studio, condotto da Dunn e collaboratori, disegnato per valutare il rischio di infarto in donne che assumevano contraccettivi di seconda e terza generazione, erano stati ottenuti risultati completamente opposti, cioè il rischio era più elevato nelle donne in terapia estro-progestinica con farmaci di terza generazione (odds ratio: 1,8; IC 95%: 0,7-4,8).
Il presente studio disegnato su scala nazionale, è stato condotto in Norvegia, un paese in cui entrambi i contraccettivi di seconda e terza generazione sono ampiamente utilizzati.
La possibilità di avere bias di selezione è stata minima in quanto i soggetti con infarto del miocardio erano ospedalizzati e venivano selezionati interamente sulla base della diagnosi alla dimissione. Anche l'incidenza di mancata risposta è stata bassa ed è poco probabile che fosse associata all'uso dei contraccettivi o al tipo di agente usato.
Non ci sono stati bias di informazione poiché alle donne non era stato detto nulla in merito all'obiettivo primario dello studio ed i questionari sottoposti richiedevano informazioni di vario genere. Il recall dei soggetti è stato ottimizzato con fotografie a colori di tutti i contraccettivi orali disponibili. Tuttavia i bias di recall non possono essere esclusi.
I soggetti che sono deceduti per infarto del miocardio non sono stati inclusi nello studio, ma è improbabile che l'uso dei contraccettivi orali abbia contribuito all'incidenza dell'evento fatale.
Sebbene il rischio di infarto del miocardio nelle donne che utilizzano i contraccettivi orali sia molto basso in termini assoluti, esso ha un importante ricaduta sulla salute delle donne in quanto il 35-45% delle donne in età fertile assume questi farmaci. Poiché i contraccettivi estro-progestinici sono egualmente efficaci nel controllo delle nascite, il problema della sicurezza d'uso riveste notevole importanza. Essendo il rischio assoluto età-dipendente, l'uso dei contraccettivi orali avrà un effetto più rilevante nelle donne più anziane, dato da non sottovalutare in considerazione del fatto che il 26% delle donne dai 35 anni in su fa uso dei contraccettivi orali, anche se questa situazione potrebbe essere specifica per la sola Norvegia. Prima di prescrivere i contraccettivi per uso orale bisognerebbe comunque condurre uno screening per i principali fattori di rischio cardiovascolare e consigliare alla paziente di non fumare ed evitare altri comportamenti a rischio.