Andreas Festa, Ralph Jr D'Agostino, Russell P. Tracy, Steven M. Haffner
Diabetes 2002; 51:1131-1137

RIASSUNTO
Livelli plasmatici elevati di proteine della fase acuta dell'infiammazione sono stati già associati ad un danno cardiovascolare oltre che alla sindrome di insulino-resistenza. Tuttavia l'infiammazione cronica può essere vista anche come un fattore di rischio per lo sviluppo di diabete di tipo 2.
Abbiamo studiato le concentrazione seriche di proteina C reattiva (PCR), di fibrinogeno e dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) in 1047 soggetti non diabetici, di età compresa tra i 54 e i 58 anni, cercando di correlare i dati ottenuti all'incidenza della comparsa di diabete di tipo 2 nell'arco di 5 anni, nell'ambito dello studio IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study).
Durante il follow-up 144 pazienti hanno sviluppato diabete di tipo 2; in questi soggetti abbiamo riscontrato, nei confronti dei soggetti non diabetici, livelli superiori di fibrinogeno (287,8 mg/dL vs 275,1; p=0,013), di proteina C reattiva (2,4 mg/dL vs 1,67; p=0,0001) e di PAI-1 (24 ng/mL vs 16; p=0,0001). La odd ratio (OR) per la comparsa di diabete è significativamente maggiore in quei soggetti con aumentati livelli plasmatici dei marker dell'infiammazione. A differenza di quanto accade con il PAI-1, l'associazione PCR, fibrinogeno e incidenza di diabete, risulta notevolmente attenuata dopo aggiustamento per l'indice di massa corporea o la sensibilità all'insulina, facilmente verificabile con un semplice test intravenoso di tolleranza al glucosio.
In un modello logistico di regressione che include età, sesso, etnia, anamnesi clinica, fumo, attività fisica, sensibilità all'insulina, indice di massa corporea e una storia familiare di diabete, il PAI-1 resta comunque correlato in modo significativo all'incidenza del diabete di tipo 2 (OR per l'aumento di 1 deviazione standard: 1,61; IC 95% 1,20-2,16; p=0,002).
L'infiammazione cronica emerge come un nuovo fattore di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2; la concentrazione ematica di PAI-1 predice il diabete di tipo 2 indipendentemente dall'insulino-resistenza e dagli altri fattori di rischio già noti.

COMMENTO
Numerosi studi sperimentali ed epidemiologici hanno dimostrato l'esistenza di una relazione tra elevati livelli ematici di proteine marker di infiammazione subclinica cronica e danno cardiovascolare. Si è poi ipotizzato che diabete di tipo 2 e danno cardiovascolare aterosclerotico possano avere un'origine comune, che vede coinvolti i processi infiammatori. I marker dell'infiammazione, quali una conta elevata delle cellule bianche, livelli elevati di fibrinogeno o bassi livelli di albumina, e i marker dell'emostasi, come il fattore VIII, sono stati correlati allo sviluppo di diabete di tipo 2.
Gli autori in questo lavoro hanno studiato la relazione tra PCR, fibrinogeno, PAI-1 e incidenza di diabete di tipo 2 nell'arco di 5 anni, nell'ambito dello studio IRAS (studio epidemiologico, multicentrico, finalizzato alla valutazione delle relazioni tra insulino-resistenza, fattori di rischio cardiovascolare e malattia in diversi gruppi etnici ed in presenza di differenti stadi di intolleranza al glucosio).
Nel corso dello studio 144 pazienti hanno sviluppato diabete di tipo 2; in questi soggetti sono stati riscontrati livelli basali dei tre marker di infiammazione valutati superiori rispetto ai soggetti che non hanno sviluppato la malattia, con un aumento significativo delle probabilità di comparsa di diabete.
Le relazioni tra proteina C reattiva, fibrinogeno e incidenza di diabete però non sono più statisticamente significative nel momento in cui si va ad eliminare il peso dei fattori di rischio per il diabete di tipo 2, ovvero massa corporea, fumo, consumo di alcool, glicemia e ipertensione. I livelli ematici di PAI-1 si dimostrano invece indipendenti da questi fattori e ciò permette di considerare il PAI-1 come un marker per il rischio di sviluppare diabete di tipo 2. Questa relazione risulta inoltre più evidente nei soggetti con una tolleranza al glucosio normale rispetto a quelli con una tolleranza alterata, legata soprattutto alla sindrome di insulino-resistenza. Il PAI-1 sarebbe quindi un marker potenziale per l'identificazione tra i soggetti con normale tolleranza al glucosio, e quindi considerati generalmente a basso rischio, di una popolazione con un alto di rischio di sviluppare diabete di tipo 2.
Il meccanismo che sta alla base della correlazione tra infiammazione cronica, aumento della sintesi di PAI-1 e insorgenza di diabete è ancora sconosciuto; si può ipotizzare che questa catena di eventi influenzi la secrezione dell'insulina oppure l'insulino-resistenza o entrambe.
Ridurre i livelli di PAI-1 può rappresentare quindi una possibile terapia finalizzata a diminuire il rischio sia cardiovascolare che di diabete di tipo 2. In studi precedenti si era già osservato che la metformina è in grado di ridurre la concentrazione plasmatica di questa proteina. Inoltre due recenti trials hanno evidenziato la capacità di un ACE-inibitore di agire non solo sui livelli di PAI-1 e sul danno cardiovascolare, ma anche sull'incidenza di diabete di tipo 2. Questi ultimi dati vanno certamente valutati con cautela, pur rappresentando una conferma del ruolo prognostico del PAI-1 nella comparsa di diabete di tipo 2.