Freeman Dilys J, Norrie John, Caslake Muriel J., Gaw Allan, Ford Ian, Lowe Gordon D.O., O'Reilly Denis St. J., Packard Chris J., Sattar, Naveed for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group
Diabetes 2002; 51:1596-1600


RIASSUNTO
Ormai molte evidenze sostengono un ruolo potenziale dell'infiammazione nella patogenesi del diabete di tipo 2. L'obiettivo di questo studio era di determinare la capacità della proteina-C reattiva (PCR) di predire lo sviluppo di diabete in uomini di età media nell'ambito dello studio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevent Study). Campioni di sangue al basale per la determinazione della PCR erano disponibili per 5245 soggetti, dei quali 127 vennero classificati per una transizione da normale controllo glicemico a diabete conclamato nel corso dello studio (sulla base dei criteri dell'American Diabetes Association). I livelli basali di PCR erano un importante predittore dello sviluppo di diabete all'analisi multivariata (HAZARD RISK [HR] per l'aumento di 1 deviazione standard [DS] 1,55; IC 95% 1,32-1,82; p<0,0001). All'analisi multivariata, la PCR rimaneva un predittore di sviluppo del diabete (HR 1,30; 1,07-1,58; p=0,0075), indipendente da altri predittori utilizzati clinicamente, tra cui il BMI basale, i livelli plasmatici a digiuno di trigliceridi e glucosio. Inoltre si è osservato un aumento graduale del rischio attraverso i quintili di PCR, evidente anche a 1 anno di follow-up. Il quintile più alto (CRP>4,18 mg/L) era associato con un rischio maggiore di tre volte di sviluppare diabete (HR 3,07; 1,33-7,10) ad un'analisi multivariata a 5 anni. Quindi la PCR predice lo sviluppo di diabete di tipo 2 in soggetti di sesso maschile di età media, indipendentemente dagli altri fattori di rischio. Poiché la PCR, la proteina di fase acuta più comunemente utilizzata nella pratica clinica, è molto stabile nel siero, le nostre osservazioni hanno un potenziale clinico nell'aiutare ad individuare i soggetti destinati a sviluppare diabete. Esse supportano inoltre la considerazione che l'infiammazione di basso-grado è importante nella patogenesi di questa malattia.

COMMENTO
La proteina C-reattiva è il marker di infiammazione più comunemente usato. Aumenti nella concentrazione di PCR (anche all'interno del normale range clinico) e di altri marker infiammatori sono predittori indipendenti di futuri eventi cardiovascolari. Studi cross sectional hanno mostrato che livelli elevati di PCR sono correlati in modo significativo con gli aspetti tipici della sindrome metabolica (insulino-resistenza), tra cui gli indici di adiposità, l'iperinsulinemia e la sensibilità all'insulina, l'ipertrigliceridemia e bassi livelli di colesterolo HDL.
Recentemente, dati Studio Women's Health hanno identificato i livelli elevati di PCR come un predittore dello sviluppo del diabete nelle donne, indipendente da BMI e insulina, benchè altri predittori accertati come i lipidi a digiuno e la pressione arteriosa non siano stati considerati. Questo risultato è coerente con altri studi che hanno dimostrato come altri marker di infiammazione (conta delle cellule bianche, albumina serica e amiloide A serica) siano predittivi dello sviluppo di diabete.
L'obiettivo del presente studio era di valutare la capacità della concentrazione di PCR serica al basale di predire lo sviluppo di diabete di tipo 2 negli uomini, in associazione con altri marker noti, come i livelli plasmatici di trigliceridi, durante il periodo di 5 anni di follow-up dello studio WOSCOPS.
Questo studio ha dimostrato, per la prima volta, che l'aumento di PCR è un predittore dello sviluppo di diabete in uomini di età media, indipendente dai fattori di rischio noti, inclusi i livelli plasmatici di trigliceridi a digiuno, il BMI e la glicemia. Infatti, all'analisi multivariata, la variazione di una deviazione standard nella concentrazione plasmatica di PCR nella coorte era associata ad un rischio simile a quello relativo al BMI, ai livelli plasmatici di glucosio e di trigliceridi, fattori conosciuti come predittori di diabete. In aggiunta, gli uomini nel quintile più alto di PCR (>4,18 mg/L) hanno mostrato un rischio tre volte più alto di sviluppare diabete, se confrontati con quelli nel quintile più basso (<0,66 mg/L) dopo aggiustamento per tutte le altre variabili. Queste relazioni erano meno evidenti quando veniva utilizzata una definizione di insorgenza di diabete che escludesse la presenza di un peggioramento significativo della tolleranza al glucosio.
Questo studio è complementare ai recenti risultati pubblicati da Pradhan su JAMA (286; 327-336, 2001) che ha dimostrato una correlazione simile nelle donne, anche se non sono stati determinati i livelli di fattori di rischio classici. Lo studio comprendeva invece la misurazione di interleuchina 6 e di insulina a digiuno. Entrambi gli studi sono consistenti con il precedente studio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), nei quali molti marker di infiammazione si sono dimostrati predittori indipendenti di diabete.
L'importanza del risultato ottenuto con la PCR è dovuta alla stabilità di questa proteina nel plasma e nel siero, alla disponibilità di standard riconosciuti internazionalmente e alla facilità della sua determinazione, che la rendono idonea per valutazioni su vasta scala.
L'analisi qui riportata approfondisce la descrizione preliminare dei marker di sviluppo della patologia diabetica nello studio WOSCOPS; tuttavia, l'analisi post-hoc presenta dei limiti nella sua interpretazione. Infatti l'evento primario nel WOSCOPS era la malattia cardiovascolare e non il diabete. E' stato chiaramente stabilito che la fase prediabetica è aterogenica, e fattori comuni di rischio come BMI e trigliceridi predicono sia la malattia cardiovascolare che il diabete. E' interessante notare che, dei 127 soggetti che hanno sviluppato il diabete nel WOSCOPS, solamente 17 hanno avuto un evento cardiovascolare. E' stato dimostrato che la concentrazione di PCR plasmatica, in aggiunta agli altri marker infiammatori, predice eventi cardiovascolari in questa stessa popolazione. Tuttavia, poichè il diabete non sempre determina l'insorgenza di eventi cardiovascolari e poichè la malattia già di per sè richiede una terapia, è di considerevole importanza l'individuazione di marker in grado di predire il rischio di sviluppare il diabete.
In conclusione, lo studio ha dimostrato per la prima volta, che la concentrazione di PCR è predittore significativo di diabete negli uomini di età media indipendente dai classici fattori di rischio normalmente utilizzati. Questi dati sottolineano ulteriormente il ruolo della PCR quale predittore dello sviluppo di diabete e confermano che un'infiammazione di basso grado sia determinante nella patogenesi del diabete di tipo 2.