Antithrombotic Trialists' Collaboration.
British Medical Journal 2002; 324:71-86


RIASSUNTO
OBIETTIVO Determinare gli effetti della terapia antiaggregante tra pazienti ad alto rischio di eventi vascolari occlusivi.
DISEGNO Meta-analisi collaborativa (overview sistematica).
CRITERI DI INCLUSIONE Trials randomizzati con regimi antipiastrinici nei confronti del controllo o di un'altra terapia antipiastrinica in pazienti ad alto rischio (con malattia vascolare acuta o pregressa o con condizioni predisponenti) i cui risultati erano disponibili prima del settembre 1997. I trials dovevano aver utilizzato un metodo di randomizzazione che precludesse la conoscenza del futuro trattamento a cui essere indirizzato e i confronti dovevano essere inequivocabilmente chiari.
STUDI RIVISTI 287 studi che hanno coinvolto 135.000 pazienti in terapia antipiastrinica vs il controllo e 77.000 in due terapie a confronto.
END POINT PRINCIPALI Eventi vascolari seri: infarti non fatali, ictus non fatale o morte per cause vascolari.
RISULTATI Nel complesso, tra questi pazienti ad alto rischio, l'assegnazione ad una terapia antipiastrinica ha ridotto gli esiti compositi di qualsiasi evento vascolare serio di circa un quarto; l'infarto miocardico non fatale è stato ridotto di un terzo, l'ictus non fatale di un quarto e la morte per cause vascolari di un sesto (senza apparenti effetti avversi sulle altre morti). Le riduzioni assolute del rischio di avere un evento vascolare serio sono state 36 (5) su 1000 trattati per due anni, fra i pazienti con infarto miocardico pregresso; 38 (5) su 1000 pazienti trattati per un mese fra quelli con infarto miocardico acuto; 36 (6) su 1000 trattati per due anni fra quelli con ictus pregresso o attacco ischemico transitorio; 9 (3) su 1000 trattati per tre settimane fra quelli con ictus acuto; e 22 (3) su 1000 trattati per due anni fra gli altri pazienti ad alto rischio (con risultati significativi separati per quelli con angina stabile [p=0,0005], malattia vascolare periferica [p=0,004] e fibrillazione atriale [p=0,01]). In ciascuna di queste categorie ad alto rischio, i benefici assoluti hanno superato sostanzialmente i rischi assoluti di emorragia maggiore extracranica. Aspirina è la terapia antipiastrinica più largamente studiata, con dosi di almeno 75-150 mg/die, efficaci quanto dosi giornaliere più elevate. Gli effetti di dosi inferiori a 75 mg/die sono stati meno sicuri. Clopidogrel ha ridotto gli eventi vascolari seri del 10% (4%) se confrontato con aspirina, una riduzione simile a quella del 12% (7%) osservata con il suo analogo ticlopidina. L'aggiunta di dipiridamolo all'aspirina non ha prodotto un'ulteriore riduzione significativa negli eventi vascolari, quando confrontata con la sola aspirina. Fra i pazienti ad alto rischio di occlusione coronarica immediata, l'aggiunta a breve termine della somministrazione endovena di un antagonista della glicoproteina IIb/IIIa all'aspirina ha impedito ulteriori 20 (4) eventi vascolari su 1000 (p<0,0001), però ha causato 23 sanguinamenti maggiori extracranici su 1000 (anche se raramente fatali).
CONCLUSIONI Aspirina (o altra terapia antipiastrinica orale) è protettiva nella maggior parte dei pazienti ad aumentato rischio di eventi vascolari occlusivi, inclusi quelli con un infarto miocardico acuto o ictus ischemico, angina stabile o instabile, infarto miocardico pregresso, ictus o ischemia cerebrale, malattia vascolare periferica o fibrillazione atriale. Una dose bassa di aspirina (75-150 mg/die) rappresenta un regime antipiastrinico efficace per un uso a lungo termine, ma negli interventi acuti può essere necessaria una dose iniziale d'urto di almeno 150 mg. L'aggiunta all'aspirina di un secondo farmaco antipiastrinico può produrre benefici ulteriori in alcune circostanze cliniche, ma su questa strategia sono necessarie più ricerche.

COMMENTO
Quale sia la dose ottimale di aspirina per la prevenzione secondaria delle malattie cardiache è tuttora una questione largamente dibattuta.
Due medici ritenuti esperti nel campo, il dott. Peto e il dott. Mehta, che hanno entrambi condotto recentemente studi su questo argomento (rispettivamente la meta-analisi qui discussa e lo studio CURE - Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events -), concordano nell'affermare che dosaggi più bassi di aspirina (fra 75 e 150 mg) sembrano avere la stessa efficacia delle dosi più alte nella prevenzione degli eventi cardiovascolari ricorrenti, e probabilmente hanno meno conseguenze sull'apparato gastro-intestinale. Entrambi raccomanderebbero dosi di 75 o 81 mg per un uso cronico nei pazienti cardiopatici, mentre dosi più alte sarebbero preferibili nelle situazioni acute.
La concentrazione a basso dosaggio di baby aspirina varia fra USA e UK. Infatti le basse dosi derivavano da una suddivisione in quarti delle tradizionali compresse di aspirina e, dal momento che la compressa intera negli USA è da 325 mg, la dose bassa di aspirina diventa di 81 mg, mentre in UK la compressa intera è da 300 mg, con una dose minima di 75 mg.
Il dott. Peto sostiene: "Non si può provare l'equivalenza tra le dosi e non si può affermare che dosi più alte siano più efficaci rispetto ai 75 mg per un uso a lungo termine".
Il dott. Mehta ha espresso un parere simile: "Nel CURE abbiamo visto un aumento delle emorragie maggiori con l'incremento delle dosi di aspirina, ma non sembrava esserci alcuna differenza di efficacia fra dosi diverse".

Razionale della meta-analisi
1. La terapia antipiastrinica è efficace per un trattamento a breve termine dei pazienti con sospetto infarto miocardico acuto e angina instabile.
2. Il trattamento a lungo termine è vantaggioso per i pazienti che hanno avuto infarto miocardico, ictus o TIA.
3. Dosi giornaliere comprese tra 75 e 325 mg di aspirina sono efficaci.

Risultati della meta-analisi
La meta-analisi sui farmaci antipiastrinici ha valutato 287 studi, che coinvolgevano oltre 200.000 pazienti e che confrontavano una terapia antipiastrinica (principalmente aspirina) con un controllo, o diverse terapie antipiastriniche tra loro in pazienti ad alto rischio con malattia vascolare acuta o pregressa o con condizioni predisponenti. I risultati complessivi hanno mostrato che l'assegnazione alla terapia antipiastrinica riduce di circa un quarto gli esiti combinati di qualsiasi evento vascolare avverso grave.
Nella pubblicazione c'è una sezione dedicata all'efficacia dei diversi dosaggi di aspirina utilizzati. Gli autori riportano che fra la dose di 75 mg e le dosi più alte del farmaco "non c'è un range particolare preferibile nella prevenzione di eventi vascolari seri. Tuttavia, dosi giornaliere al di sotto dei 75 mg sembrano avere un'efficacia minore".
Entro pochi giorni dall'inizio dell'assunzione di 75 mg/die di aspirina, la ciclo-ossigenasi è virtualmente completamente inibita nelle piastrine, producendo un effetto antitrombotico. L' analisi indica che alte dosi di aspirina (500-1500 mg/die), che sono più gastrolesive, non sono più efficaci di dosi medie (160-325 mg/die) o di dosi basse (75-150 mg/die). I risultati degli studi condotti con dosi più basse sono tuttavia meno conclusivi. Perciò, l'evidenza disponibile supporta l'impiego di dosi giornaliere di aspirina nel range 75-150 mg per la prevenzione a lungo termine di eventi vascolari seri nei pazienti ad alto rischio.
"Inoltre l'efficacia massima antipiastrinica dell'aspirina si è osservata a dosi di 75-80 mg, e non c'è evidenza che dosi più elevate siano ancora più efficaci nella prevenzione degli eventi secondari. Potrebbero esserci delle differenze, ma non si ipotizza alcun meccanismo che le giustifichi. Tuttavia l'emorragia gastrica e l'irritazione associate all'aspirina sono provocate da un meccanismo diverso che sembra essere correlato alla dose. Partendo da questa osservazione gli autori consigliano quindi dosi di 75-150 mg per l'uso cronico.
I pazienti che hanno un evento acuto necessitano probabilmente di assumere per un breve periodo dosi più alte nella fase acuta dell'evento per aumentare rapidamente i livelli circolanti del farmaco. Per il mantenimento dell'effetto a lungo termine, 75-150 mg dovrebbero essere sufficienti".

Risultati dello studio CURE
Nell'ambito dello studio CURE sono stati ottenuti risultati molto simili a quelli della meta-analisi sulla dose di aspirina. Si trata di uno studio randomizzato con clopidogrel vs placebo condotto in pazienti con angina instabile che assumevano già aspirina. La dose di aspirina non era specificata ed era lasciata a discrezione del medico curante. La dose media utilizzata era di 150 mg/die.
I ricercatori del CURE hanno analizzato i dati sull'aspirina in funzione della dose e hanno osservato che non c'erano differenze rilevanti nell'efficacia fra le dosi, tuttavia c'era una tendenza verso un incremento di emorragie importanti quando la dose era più alta.
Sulla base di questi risultati, i ricercatori stanno raccomandando ora una dose di aspirina di 81 mg/die per la prevenzione secondaria, tranne nelle situazioni acute e magari nelle prime 4 settimane successive all'impianto di uno stent, nelle quali sarebbe preferibile una dose di 325 mg. Questo è particolarmente importante nel caso in cui i pazienti assumano contemporaneamente un'altra terapia antipiastrinica come clopidogrel o una terapia combinata e può aumentare il rischio di emorragia. La maggior parte delle emorragie osservate nel CURE erano provocate da aspirina, mentre venivano ridotte quando la dose di aspirina era bassa, senza alcuna riduzione apparente nell'efficacia della terapia.

Osservazioni conclusive
1. La terapia antipiastrinica protegge contro gli eventi vascolari i pazienti con angina stabile, claudicatio intermittens e fibrillazione atriale (quando gli anticoagulanti orali non sono adatti).
2. Questa terapia può essere prontamente iniziata durante un presunto ictus ischemico acuto e continuata a lungo termine.
3. Dosi giornaliere di 75-150 mg di aspirina sembrano essere efficaci quanto dosi più elevate nei trattamenti a lungo termine (e clopidogrel rappresenta un'alternativa valida per i pazienti con controindicazioni all'uso di aspirina).
4. L'aggiunta a breve termine di un antagonista della glicoproteina IIb/IIIa all'aspirina previene eventi vascolari nei pazienti sottoposti ad angioplastica e in quelli con angina instabile, ma provoca un incremento di emorragie.
5. Precedenti meta-analisi di studi randomizzati hanno dimostrato che la terapia antipiastrinica previene gli eventi vascolari seri, le occlusioni arteriose e i tromboembolismi venosi in un ampio range di pazienti ad alto rischio di eventi vascolari occlusivi. La riduzione proporzionale negli eventi vascolari gravi (infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale o morte per una causa vascolare) era di circa un quarto nell'ampio range dei pazienti ad alto rischio, indipendentemente dal motivo per il quale il rischio era alto, dall' età, sesso, pressione arteriosa o storia di diabete.

E' necessario un megatrial?
Alcuni cardiologi ritengono sia necessario un nuovo megatrial per stabilire definitivamente la dose corretta di aspirina per la prevenzione secondaria.