Hundal RS et al.
J. Clin. Invest. 2002; 109:1321-1326


L'insulino-resistenza è associata a iperglicemia, dislipidemia e iperproduzione cronica di insulina, da cui possono derivare insufficienza delle cellule beta pancreatiche e sviluppo di diabete di tipo 2. L'insulino-resistenza, come componente della sindrome metabolica, è anche collegata ad un aumentato rischio di malattia cardiovascolare. La prevalenza di insulino-resistenza e di diabete di tipo 2 è alta ed in continuo aumento, in parte dovuta ad uno stile di vita sedentario e all'obesità. Sebbene vi sia una evidente coinvolgimento di una ridotta sensibilità dei tessuti all'insulina, mediata da alterazioni del sistema di segnali post-recettoriale, rimane non chiarita la patologia molecolare sottostante.
Studi recenti, condotti su roditori geneticamente obesi, hanno mostrato che dosi elevate di salicilati hanno migliorato il loro quadro glicemico, insulinemico e lipidemico. Questa azione sembra essere esercitata mediante l'inibizione a monte del regolatore del fattore nucleare kappa B (serino-chinasi IkappaB-chinasi beta, IKKbeta) che è modulato dagli acidi grassi e gioca un ruolo chiave nell'infiammazione tissutale.
Nove soggetti (6 uomini e 3 donne) con diabete di tipo 2 hanno interrotto la terapia anti-diabetica con metformina e/o sulfonilurea una/due settimane prima dello studio. Sono stati poi studiati prima e dopo due settimane di trattamento con 7 g/die circa di aspirina. I soggetti sono stati sottoposti a test di tolleranza con somministrazione di cibo frullato ed a clamps iperinsulinemici-euglicemici con [6,6-2H2]-glucosio per determinare il turnover del glucosio. Il pasto liquido conteneva il 33% del loro fabbisogno calorico, 240 kcal/8 once, 55% carboidrati. Il clamp iperinsulinemico-euglicemico prevedeva una somministrazione iniziale di insulina in due tempi, seguito da un'infusione costante per 5 ore di 120 mU/mq/min, mentre il glucosio ematico era mantenuto a 100 mg/dL.
Il trattamento con dosi elevate di aspirina per due settimane, che ha portato ad una concentrazione plasmatica media di salicilati di 27 mg/dL, è risultato in una riduzione del 25% circa della glicemia a digiuno (p<0,0001), non associata ad episodi di ipoglicemia. La terapia ha determinato anche riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale (15%, p=0,01), colesterolo-HDL (10%, p=0,01), trigliceridi (48%, p=0,009) e proteina C-reattiva (17%, p=0,02). Si è evidenziata inoltre una diminuzione del 29% della clearance insulinica (p<0,0001), senza che vi siano state modificazioni del peso corporeo.
Durante il test di tolleranza al cibo frullato la terapia con aspirina ha indotto una riduzione dell'area sotto le curve di glucosio plasmatico (21%, p=0,0001) e di acidi grassi (52%, p=0,005). Il trattamento ha diminuito anche la produzione basale di glucosio epatico (22%, p=0,005) ed aumentato il tasso di eliminazione, insulino-mediata, di glucosio (19%, p=0,02). Il grado di ossidazione del glucosio è migliorato in seguito alla terapia con aspirina in condizioni basali (p=0,009) e durante il clamp iperinsulinemico (p=0,03).
I ricercatori concludono il loro manoscritto affermando che i dati di questo studio supportano l'ipotesi che IKKbeta rappresenti un nuovo target per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Essi hanno osservato che un trattamento con alte dosi di aspirina ha migliorato l'iperglicemia, sia a digiuno, che postprandiale, nei pazienti con diabete di tipo 2. Questo effetto sembra essere dovuto ad una diminuita produzione di glucosio epatico e ad un'aumentata sensibilità all'insulina. Essi suggeriscono che la down-regulation della serino-chinasi sia coinvolta nella patogenesi dell'insulino-resistenza nel diabete di tipo 2. I ricercatori hanno anche evidenziato che gli effetti dei salicilati sull'insulino-resistenza erano mediati dalla inibizione della IKKbeta, e non dall'inibizione della cicloossigenasi.
Tuttavia, a causa della potenziale tossicità associata ad alte dosi croniche di aspirina, essi ne sconsigliano fortemente l'utilizzo per il trattamento del diabete di tipo 2.