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Atul
Singhal, I. Sadaf Farooqi, Tim J. Cole, Stephen O'Rahilly, Mary Fewtrell,
Mia Kattenhorn, Alan Lucas, John Deanfield
Circulation 2002; 106:1919-1924
RIASSUNTO
BACKGROUND I meccanismi attraverso i quali l'obesità aumenta
il rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare (CVD) sono poco
chiari. In modelli sperimentali è stato dimostrato che la leptina,
un ormone prodotto dal tessuto adiposo, influenza negativamente la condizione
vascolare. Abbiamo quindi valutato l'ipotesi che alte concentrazioni di
leptina siano associate ad una più bassa distensibilità
arteriosa, un indice della funzionalità circolatoria, che correla
alla presenza di malattia aterosclerotica.
METODI E RISULTATI E' stato utilizzato l'ultrasonografia vascolare
ad alta risoluzione, non invasiva per misurare la distensibilità
dell'arteria brachiale in 294 adolescenti sani (di età compresa
fra 13 e 16 anni) che avevano un ampio range d'indici di massa corporea.
La massa grassa è stata misurata con l'analisi d'impedenza bioelettrica;
la concentrazione a digiuno di leptina serica con dosaggi radioimmunologici,
il profilo lipidico, le concentrazioni d'insulina a digiuno, i livelli
di glucosio e proteina C-reattiva mediante tecniche standard di laboratorio.
Concentrazioni più elevate di leptina sono state associate ad una
distensibilità arteriosa alterata (coefficiente di regressione,
-1.3% di variazione nella distensione arteriosa per ogni 10% di aumento
di leptina; 95% IC, da -1,9% a -0,8%; p<0.001). Questa associazione
era indipendente dalla massa grassa, dalla pressione arteriosa e dalle
concentrazioni di proteina C-reattiva, insulina a digiuno o di colesterolo
LDL.
CONCLUSIONI Un aumento di leptina è stato associato ad una
funzione vascolare alterata, indipendente dai disordini metabolici ed
infiammatori associati all'obesità. Le nostre osservazioni sono
concordi con i dati ottenuti con dei modelli sperimentali e suggeriscono
che concentrazioni elevate di quest'ormone abbiano un ruolo rilevante
nel meccanismo con cui il grasso corporeo esercita un'influenza negativa
sulle malattie cardiovascolari.
COMMENTO
L'obesità rappresenta un fattore di rischio maggiore per lo sviluppo
di malattie cardiovascolari su base aterosclerotica, anche se il meccanismo
che correla la massa grassa allo stato di salute vascolare è solo
parzialmente conosciuto.
Recentemente, l'obesità è stata associata ad una ridotta
distensibilità delle arterie, un marker delle proprietà
elastiche della parete del vaso e un indice della funzionalità
circolatoria correlata al processo aterosclerotico.
Inoltre è stato osservato che la perdita di peso migliora la funzionalità
endoteliale delle arterie.
Non è chiaro tuttavia se l'obesità agisca direttamente su
questa funzione o se i suoi effetti avversi siano mediati da fattori di
rischio associati alla condizione di sovrappeso, quali l'insulino-resistenza
o l'infiammazione.
La leptina è un ormone prodotto dagli adipociti che svolge un ruolo
chiave nella regolazione dell'appetito e del peso corporeo. I suoi livelli
aumentano in modo esponenziale con l'incremento percentuale del grasso
corporeo, ed i soggetti obesi mostrano una produzione marcatamente aumentata
di leptina, probabilmente come conseguenza della resistenza ai suoi effetti.
Elevati livelli di ormone sembrano associati ad un profilo di rischio
cardiovascolare negativo.
In modelli sperimentali la leptina ha dimostrato di possedere un'attività
angiogenica, di aumentare lo stress ossidativo delle cellule endoteliali
e di promuovere la calcificazione delle cellule vascolari, la proliferazione
e migrazione delle cellule muscolari lisce.
Topi transgenici che mancano di un gene attivo che codifica per la leptina,
pur essendo obesi, sono resistenti all'aterosclerosi.
In alternativa, l'obesità potrebbe modificare la funzionalità
vascolare agendo sui meccanismi dell'infiammazione; la proteina C-reattiva
è elevata nei soggetti obesi ed è associata ad un rischio
di CVD più alto.
Un nuovo studio suggerisce che il collegamento fisiologico tra massa grassa
e malattia vascolare può essere in parte spiegato dall'influenza
esercitata dalla leptina sulla distensibilità arteriosa. Gli autori
riportano nel loro lavoro che un aumento dei livelli circolanti di leptina
è associato ad una diminuita funzionalità vascolare in un
gruppo di adolescenti obesi, indipendentemente dai disordini metabolici
ed infiammatori associati all'obesità.
Questi nuovi risultati aumentano la possibilità che una prevenzione
dell'obesità, anche se lieve, nell'infanzia, produca un beneficio
a lungo termine per il rischio di malattie cardiovascolari che è
indipendente dalle conseguenze metaboliche negative dell'obesità.
Essi hanno esaminato 294 adolescenti con un ampio range di indici di massa
corporea, scegliendo di studiare i teenagers per consentire la valutazione
del ruolo della leptina sulle variazioni vascolari precoci nello sviluppo
della malattia arteriosa e per escludere la presenza di fattori confondenti
di rischio presenti in una popolazione più anziana. I ricercatori
hanno utilizzato gli ultrasuoni ad alta risoluzione e un sistema di individuazione
della parete vasale per determinare la vasodilatazione flusso-mediata
(come aumento del diametro dell'arteria brachiale conseguente ad aumenti
del flusso sanguigno) e la distensione vascolare (come aumento del diametro
dell'arteria che si verifica con l'onda pulsante sistolica).
Elevate concentrazioni seriche di leptina sono risultate associate ad
un'alterata distensibilità vascolare con un coefficiente di regressione
di -1,3% di modificazione nella distensione del vaso per ogni 10% di aumento
della leptina. Questa associazione era indipendente dalla massa grassa
e dalle concentrazioni di proteina C-reattiva, insulina a digiuno e colesterolo
LDL. La vasodilatazione flusso-mediata non era, tuttavia, correlata significativamente
ai livelli di leptina, anche dopo aggiustamento per i fattori confondenti
(p=0,08).
Questo studio non dimostra un'associazione causale tra concentrazioni
di leptina e salute vascolare, perchè ciò richiederebbe
uno studio di intervento, difficilmente proponibile nei soggetti umani.
Ciononostante, l'ipotesi che la leptina eserciti un'influenza indipendente
sullo stato vascolare è supportata da recenti osservazioni di tipo
prospettico nelle quali l'ormone è risultato un fattore di rischio
indipendente per gli eventi coronarici (vedi per es. l'analisi post-hoc
dello studio WOSCOPS). La combinazione di queste osservazioni con le evidenze
del presente studio, rilevate negli stadi precoci del processo aterosclerotico,
suggerisce che gli effetti della leptina sullo stato delle arterie sono
clinicamente rilevanti e non costituiscono solo un epifenomeno.
Evidenziare un legame causale tra leptina e rigidità vascolare
sarebbe molto importante per determinare i meccanismi attraverso i quali
la leptina danneggia la compliance vascolare e per definire se gli interventi
nutrizionali o farmacologici, finalizzati alla riduzione di livelli aumentati
di ormone e/o diminuzione della resistenza ad esso, possano migliorare
la funzionalità vascolare in questi soggetti obesi.
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