Liem A, Reynierse-Buitenwerf GH, Zwinderman AH et al.
J Am Coll Cardiol 2003; 41:2105-13

RIASSUNTO
I ricercatori hanno condotto un trial randomizzato con acido folico alla dose di 0,5 mg/die in una popolazione costituita da pazienti con malattia coronarica stabile (CAD). L'acido folico ha effetti favorevoli sull'endotelio vascolare e riduce i livelli plasmatici di omocisteina. Inoltre, l'omocisteina sembra essere un fattore di rischio indipendente per la malattia aterosclerotica. Tuttavia, l'efficacia dell'acido folico nella prevenzione secondaria è stata raramente verificata.
In questo studio in aperto sono stati arruolati 593 pazienti; 300 sono stati randomizzati ad acido folico e 293 rappresentavano il controllo. Il periodo di follow-up medio è stato di 24 mesi. Al basale tutti i pazienti seguivano una terapia ipolipemizzante da un periodo di tempo medio di 3,2 anni. Nei pazienti trattati con acido folico, i livelli plasmatici di omocisteina erano diminuiti del 18%, da 12,0+4,8 a 9,4+3,5 µmol/L, mentre non si sono modificati nel gruppo di controllo (p<0,001 fra i gruppi). L'end point primario (mortalità per tutte le cause ed eventi vascolari compositi) era occorso in 31 pazienti (10,3%) nel gruppo in trattamento con acido folico e in 28 pazienti (9,6%) nel gruppo controllo (rischio relativo [RR] 1,05; IC 95% 0,63-1,75). Nel modello multifattoriale di sopravvivenza con aggiustamento per fattori clinici, i parametri di laboratorio maggiormente predittivi erano, in ordine di importanza, i livelli di clearance della creatinina, il fibrinogeno plasmatico e l'omocisteina.
Somministrato per un periodo di due anni, l'acido folico non sembra ridurre gli end points clinici nei pazienti con CAD stabile in terapia con statine. L'omocisteina potrebbe quindi essere semplicemente un indicatore modificabile di malattia. Di conseguenza, integrazioni a basse dosi di acido folico dovrebbero essere prese in considerazione con riserva, fino a quando non saranno disponibili i risultati di ulteriori trial.

COMMENTO
Uno studio, pubblicato sul Journal of American College of Cardiology, ha dimostrato che l'acido folico a basse dosi non riduce il numero di eventi vascolari nei pazienti affetti da CAD stabile che assumono anche statine. Sebbene i livelli di omocisteina si siano ridotti nei pazienti in trattamento con acido folico, questo effetto non è associato ad un numero più basso di eventi, suggerendo che l'omocisteina può rappresentare solamente un indicatore di malattia e che, modificando questo marker, è possibile che non venga influenzata la progressione della malattia stessa. Questo studio sembra quindi non supportare l'utilizzo standard di acido folico nei pazienti con CAD stabile.
Precedenti studi avevano dimostrato che il livello di folati è collegato all'omocisteina e che integrazioni con acido folico possono ridurne i livelli plasmatici. Da quando l'omocisteina è stata considerata un predittore di mortalità nei pazienti con CAD, è stato ipotizzato che una diminuzione dei suoi livelli, ottenuta con acido folico, avrebbe potuto ridurre il rischio cardiovascolare.
Tuttavia, recentemente, alcuni studi hanno suggerito che livelli elevati di omocisteina non rappresentano un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare così rilevante come si credeva. Un altro lavoro ha mostrato che l'integrazione di acido folico era associata a ristenosi nei pazienti sottoposti ad angioplastica. La teoria che abbassando i livelli di omocisteina con acido folico si possa ridurre il rischio cardiovascolare non era stata ancora valutata nei pazienti con CAD stabile.
I ricercatori hanno randomizzato 593 pazienti con questa patologia a ricevere 5 mg/die di acido folico o nessuna integrazione in un disegno sperimentale all'aperto. Tutti i pazienti erano inoltre in terapia ipolipemizzante da un periodo medio di 3,2 anni. Non è stato utilizzato uno studio disegnato in cieco controllato con placebo perchè il costo di un placebo autorizzato era proibitivo e nessuno sponsor si è dimostrato interessato. Per accertarsi che i pazienti controllo che non ricevevano alcuna integrazione non assumessero acido folico autonomamente, gli sono stati controllati regolarmente i livelli di folati per avere la conferma che non ci fossero modifiche rispetto al basale.
A due anni di follow-up, i livelli di omocisteina plasmatica nei 300 pazienti trattati con acido folico si sono ridotti del 18%, mentre non si è osservata alcuna variazione significativa nel gruppo controllo (p<0,001). Questo cambiamento non sembra tuttavia aver influenzato gli eventi cardiovascolari: non si è evidenziata infatti alcuna differenza negli end point primari compositi di mortalità per tutte le cause, morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico ricorrente, rivascolarizzazione ripetuta, ictus o TIA.
Poichè la maggior parte dei pazienti erano in terapia con statine prima e durante lo studio, gli autori segnalano che i vantaggi ottenuti con la somministrazione di acido folico possono essere stati alterati, ma non sarebbe possibile ad oggi condurre un trial con questo gruppo di pazienti interrompendo la terapia ipolipemizzante.
Stranamente, i livelli basali di omocisteina plasmatica in questo studio si correlavano con il rischio di eventi ricorrenti, ma la riduzione dei livelli non eliminava questo rischio.
I ricercatori affermano che l'importanza del ruolo causale dell'omocisteina nell'aterosclerosi resta un argomento altamente dibattuto. Altri parametri di laboratorio sembrano più importanti nella predizione degli eventi cardiovascolari, il più rilevante dei quali è il livello di clearance della creatinina che fornisce una valutazione della funzionalità renale. Poichè quest'ultima influenza il metabolismo dell'omocisteina, gli autori suggeriscono che livelli oscillanti di questo marker potrebbero dire qualcosa in più sulla funzionalità renale, essa stessa un riflesso della malattia cardiovascolare. Quindi anche controllando i livelli di omocisteina non si influenza la prognosi cardiovascolare.
Si potrebbe quindi ipotizzare che l'omocisteina sia solamente un epifenomeno. Sono comunque necessari ulteriori trials randomizzati per valutare realmente se ci sono vantaggi anche minimi legati all'uso di agenti come l'acido folico.
Sono stati recentemente condotti quattro grandi studi per valutare la correlazione tra acido folico e livelli di omocisteina: due in pazienti sottoposti ad angioplastica (PCI) per studiare gli effetti sulla ristenosi e due per individuare end points clinici maggiori in una popolazione generica affetta da malattie cardiovascolari (CVD). I due studi PCI hanno prodotto risultati contraddittori: uno, pubblicato sul Journal of the American Medical Association (Schnyder et al.) era positivo, mentre lo studio FACIT, presentato al 2003 ACC meeting, era negativo.
Nei pazienti affetti da CVD uno studio ha prodotto risultati simili ad un altro lavoro presentato al congresso che mostrava come l'acido folico abbia ridotto l'omocisteina, ma non abbia indotto riduzioni dell'incidenza di infarto miocardico, mortalità cardiovascolare, o rivascolarizzazione non programmata.
Si può concludere che se la terapia con folati produce qualche effetto positivo sulla progressione dell'aterosclerosi, questo è tutt'al più assai modesto.