CONCEPTUAL FOUNDATIONS OF THE UCSD STATIN STUDY. A Randomized Controlled Trial Assessing the Impact of Statins on Cognition, Behavior and Biochemistry
Golomb BA, Criqui MH, White H, Dimsdale JE
Arch Intern Med 2004; 164:153-162

RIASSUNTO
CONTESTO Le statine sono tra i farmaci per ridurre il colesterolo più prescritti negli Stati Uniti. I loro benefici cardiaci sono ben documentati. Tuttavia esiste una controversia sui possibili effetti benefici o dannosi delle statine o della riduzione del colesterolo sulle capacità cognitive e sul comportamento del soggetto in terapia (incluse reazioni aggressive o violente).
METODI E' stato preso in considerazione tutto quanto presente in letteratura riguardante la correlazione tra colesterolo o statine e siti d'azione non cardiaci, incluso il legame tra statine (o colesterolo) e capacità cognitive, aggressività e serotonina.
RISULTATI Sono emerse evidenze che permettono di ipotizzare sia effetti positivi che negativi delle statine o di un basso livello di colesterolo. Una parte sostanziale della letteratura correla bassi livelli di colesterolo ad un comportamento aggressivo; studi randomizzati sulle statine non supportano però tale correlazione, anche se in realtà nessuno di questi è stato disegnato per tale scopo. Un numero limitato di report suggerisce una associazione tra riduzione dei livelli di colesterolo e valori ridotti di serotonina.
CONCLUSIONI Sono necessari dati di trials randomizzati e controllati per poter chiarire l'impatto delle statine sull'aspetto cognitivo, comportamentale e sui livelli di serotonina dei soggetti in terapia, come anche sui rischi e impatto sulla qualità della vita di un'azione di questi farmaci su siti non cardiaci.

COMMENTO
Gli inibitori dell'idrossi-metil-glutaril CoA reduttasi (statine) sono farmaci ampiamente prescritti e con benefici a livello cardiaco innegabili. Tuttavia ci sono delle questioni che riguardano possibili effetti non cardiaci delle statine, tra cui quelli a livello del sistema nervoso centrale (SNC) che potrebbero avere gravi conseguenze sullo stile di vita dei pazienti in trattamento.
In questo lavoro gli autori hanno condotto un'analisi dei dati estrapolati da diversi studi con l'obiettivo di verificare se le statine possano portare, a lungo termine, ad una riduzione della funzionalità cognitiva, ad un aumento dell'irritabilità e se tutto ciò sia mediato da una diminuzione dei livelli di serotonina a livello centrale.
Da un lato sono emersi alcuni meccanismi in grado di spiegare un'azione positiva delle statine sulle capacità cognitive dei soggetti: (1) una prima osservazione riguarda il ruolo del colesterolo nella produzione di beta-amiloide nel morbo di Alzheimer, la cui inibizione mediata dalle statine potrebbe essere vista come un meccanismo di protezione contro questa patologia; (2) le statine proteggono dall'ictus non fatale mediante riduzioni della pressione sanguigna, effetti antitrombotici, aumento dell'ossido nitrico endoteliale con aumento della perfusione cerebrale; un aspetto da non dimenticare è che l'ictus o ischemia cerebrovascolare è la causa principale di perdita cognitiva negli anziani. Attraverso questi meccanismi le statine potrebbero esplicare un'azione protettiva a carico del SNC.
Alcuni studi hanno proposto invece effetti dannosi delle statine a carico delle capacità cognitive, partendo da alcune osservazioni di base: (1) il colesterolo è fondamentale per le funzioni vitali del cervello, in particolare quello prodotto dalle cellule gliali che sembra essere fondamentale per la formazione delle sinapsi che contribuiscono alla memoria e alla cognizione di una persona; (2) il colesterolo è coinvolto direttamente nella funzione mitocondriale e nella respirazione cellulare e indirettamente attraverso il suo effetto sul coenzima Q10 (CoQ10). Un basso livello di colesterolo risulta associato ad un basso livello di CoQ10 e le statine producono una riduzione dose-dipendente della concentrazione di CoQ10. Bassi livelli di CoQ10 sono stati correlati ad encefalomiopatie. Studi di piccole dimensioni (<25 soggetti per gruppo) e di breve durata (4-6 settimane) non hanno evidenziato effetti cognitivi, mentre da un ampio trial randomizzato (192 gruppi) e della durata di 6 mesi è emerso che lovastatina (20 mg/die) rispetto al placebo riduceva la performance dei pazienti nei test di attenzione (p=0,03) e nella velocità psicomotoria (p=0,03).
Inoltre numerosi studi sia osservazionali che sperimentali, hanno correlato l'uso delle statine negli uomini e negli animali ad una più bassa pressione sanguigna sia diastolica che sistolica. Nel caso di soggetti ipertesi questo meccanismo potrebbe tradursi in un effetto protettivo della capacità cognitiva (riducendo il rischio di ictus attraverso il miglioramento del controllo pressorio), mentre una più bassa pressione diastolica, al contrario, predispone ad un accelerazione del declino cognitivo e dello sviluppo di depressione nei soggetti anziani, fino ad arrivare alla morte. Questo meccanismo potrebbe, se verificato, essere responsabile di tale neurodegenerazione, indipendentemente dalla capacità del farmaco di passare o meno la barriera ematoencefalica ed arrivare a livello del SNC.
In molti studi condotti sugli uomini e sui primati è stata osservata una specifica correlazione tra bassi livelli di colesterolo e ridotta attività della serotonina; in particolare due analisi osservazionali hanno evidenziato una associazione positiva tra le concentrazioni di colesterolo e di serotonina periferica (p=0,059). Gli animali con basso valore di serotonina risultano più aggressivi; negli uomini si osserva un aumento oltre che dell'aggressività, anche dei casi di suicidio, omicidio e di episodi di incendio doloso.
L'impiego di statine è ormai in continuo aumento e in questo contesto diventa di fondamentale importanza riuscire a comprendere l'intero range degli effetti di questi farmaci, sia quelli sul cuore che quelli non cardiaci, siano essi benefici o dannosi. Solo così si potrà poi stabilire chi, durante il trattamento, dovrà essere monitorato con particolare attenzione.