RAISING HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN IN HUMANS THROUGH INHIBITION OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN: AN INITIAL MULTIDOSE STUDY OF TORCETRAPIB
Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, et al
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:490-7

I risultati di uno studio di fase I indicano che l'inibizione della proteina di trasferimento del colesterolo esterificato (Cholesteryl Ester Transfer Protein) (CETP) con torcetrapib porta ad un sostanziale aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) e ad una diminuzione dei livelli di lipoproteine a bassa densità (LDL).
Recenti valutazioni epidemiologiche e sperimentali indicano che l'aumento dei livelli di HDL può ridurre il rischio di malattie cardiovascolari (CVD). Un approccio per ottenere questo aumento è l'inibizione della CETP, un enzima che trasferisce il colesterolo esterificato dalle HDL mature alle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), alle lipoproteine a media densità (IDL) e alle LDL, dopo di che esso viene internalizzato nel fegato attraverso il recettore delle LDL.
Sebbene vi siano molti dubbi se la CETP abbia un effetto pro-aterogenico o anti-aterogenico predominante, studi iniziali nell'uomo su un inibitore della CETP, il JTT-705, in individui moderatamente iperlipidemici ha prodotto risultati incoraggianti.
Ronald Clark e colleghi hanno riportato i dati del loro studio multidose di fase I su torcetrapib, un nuovo inibitore della CETP.
Sono stati trattati cinque gruppi di 8 individui sani e normolipidemici con il placebo (n=2) o con torcetrapib (n=6) per 14 giorni. Agli individui trattati con torcetrepib erano state somministrate dosi di 10, 30, 60 o 120 mg pro die o di 120 mg due volte al giorno.
Torcetrapib era ben tollerato a tutte le dosi e produceva una riduzione dell'attività della CETP di entità che aumentava con il dosaggio, con una percentuale di inibizione media del 12, 35, 53 e dell'80% nei gruppi trattati con 30, 60 e 120 mg al giorno e 120 mg due volte al giorno, rispettivamente.
Questo ha portato ad un aumento dei livelli di HDL che andava dal 16% per la dose di 10 mg al giorno al 91% per la dose di 120 mg due volte al giorno. Inoltre, i livelli di LDL diminuivano tra il 7% e il 42% a partire dal dosaggio di 60 mg al giorno fino a quello di 120 mg due volte al giorno.
Di contro, i livelli di colesterolo totale rimanevano inalterati a causa della complessiva riduzione del colesterolo non HDL.
Alla dose di 120 mg due volte al giorno, l'apolipoproteina (apo) A-I e apo E risultavano aumentate del 27% e del 66% rispettivamente, mentre l'apo B mostrava una riduzione del 26%.
L'analisi qualitativa ha rivelato che le lipoproteine nei gruppi trattati con torcetrapib erano diverse da quelle dei pazienti omozigoti deficienti di CETP. Le LDL plasmatiche risultavano monodisperse in seguito alla inibizione della CETP e, sebbene le HDL aumentavano in dimensioni, l'aumento non era tanto grande quanto quello riscontrato nella deficienza di CETP.
Inoltre, il contenuto di colesterolo libero delle HDL aumentava con torcetrapib mentre il colesterolo estere era aumentato nella deficienza omozigote della CETP.
Queste differenze sono plausibili in quanto l'attività della CETP non è completamente inibita da torcetrapib; rimane un'attività residua che previene l'accumulo di HDL disfunzionali molto grosse, ricche di apo E, e di LDL anomale polidisperse.
Gli autori concludono che questi effetti dell'inibizione della CETP somigliano a quelli osservati nella carenza parziale di CETP. Il presente lavoro serve come preludio ad ulteriori studi, allo scopo di approfondire il ruolo della CETP nell'aterosclerosi.
In base ai dati attuali, gli inibitori della CETP rappresentano una grande promessa come nuova classe di farmaci con benefici potenziali maggiori per il trattamento delle malattie cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio.