THIAZOLIDINEDIONES FOR INITIAL TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES?
Nathan DM
NEJM 2006; 355:2477-2480
Fonte: SIMGNEWS. Gennaio 2007


Le linee guida statunitensi ed europee per il trattamento del diabete di tipo 2, recentemente pubblicate, enfatizzano l'importanza del mantenimento a lungo termine del controllo glicemico, in base ai livelli di emoglobina glicosilata (HbA1c), nel range più vicino possibile ai valori normali, ritenuti i più sicuri.
Nei pazienti con nuova diagnosi (insieme agli interventi sullo stile di vita), viene raccomandato di iniziare il trattamento con metformina e di modificare la terapia almeno ogni 3 mesi se i livelli di HbA1c sono >7%.
Le linee guida, inoltre, comprendono l'uso aggressivo e precoce dell'insulina, l'antidiabetico più potente, nel caso in cui non vengano raggiunti gli obiettivi metabolici.
Da rilevare che i tiazolidindioni, le sulfoniluree e l'insulina in precedenza erano proposti come possibile seconda scelta da associare alla metformina e agli interventi sullo stile di vita se gli obiettivi metabolici non venivano raggiunti o mantenuti.
I tiazolidindioni rappresentano una delle nuove classi di antidiabetici. Studi iniziali non hanno dimostrato un'efficacia maggiore nella riduzione della glicemia rispetto agli ipoglicemizzanti orali più vecchi. In base a tali evidenze, insieme agli effetti collaterali (aumento di peso, ritenzione idrica e rischio di insufficienza cardiaca congestizia), i tiazolidindioni non sono stati inclusi nel trattamento di prima scelta del diabete.
Lo studio multicentrico ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), sponsorizzato e analizzato dalla GlaxoSmithKline, la ditta produttrice di rosiglitazone, è stato progettato per valutare l'efficacia del tiazolidindione come monoterapia di prima scelta nei pazienti con recente diagnosi di diabete di tipo 2.
Il rosiglitazone è stato confrontato con 2 farmaci più vecchi e con un diverso meccanismo di azione: glibenclamide, una sulfonilurea a lunga durata d'azione con un rischio relativamente elevato di ipoglicemia rispetto ad altre sulfoniluree e metformina, una biguanide. La scelta dell'outcome primario, il tempo di fallimento della terapia in base ai livelli di glicemia a digiuno >180 mg/dL, piuttosto che ai valori di HbA1c, sembra anacronistica. L'HbA1c, infatti, rappresenta la misura della glicemia che si correla meglio al rischio di complicanze.
Tuttavia, rispetto a metformina ed a glibenclamide, il rosiglitazone ha prolungato il periodo antecedente il fallimento terapeutico.
A 5 anni, quando solo il 20% della coorte originale era rimasta, l'incidenza cumulativa di fallimento terapeutico riportata era il 15% nel gruppo trattato con rosiglitazone, il 21% con metformina e il 34% con glibenclamide. La riduzione del rischio relativo fra i pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto a metformina (32%) ed a glibenclamide (63%), era notevolmente significativa.
Nonostante la riduzione dell'outcome primario, i risultati relativi all'HbA1c suggerivano un effetto clinico meno potente.
Il tasso di abbandoni è stato sorprendentemente elevato: soltanto il 60% circa della coorte ha completato lo studio. La perdita di un numero così elevato di pazienti indebolisce i risultati.
La scelta tra i farmaci antidiabetici con efficacia sovrapponibile spesso si basa sulla valutazione degli effetti collaterali e su un eventuale "valore aggiunto".
L'ADOPT focalizza l'attenzione su alcuni effetti extraglicemici dei farmaci valutati. L'aumento di peso a 4 anni era significativamente superiore con rosiglitazone (2,5 kg) rispetto alla glibenclamide e di gran lunga superiore (6,9 kg) rispetto alla metformina.
Nel gruppo trattato con rosiglitazone è stato rilevato un aumento dell'uso di diuretici dell'ansa e di statine.
La speranza che i tiazolidindioni possano influenzare la fisiopatologia alla base del diabete di tipo 2, proteggendo la funzionalità delle cellule ? e possano modificare il corso della malattia, viene supportata solo debolmente dallo studio ADOPT.
La riduzione del rischio di eventi cardiovascolari evidenziata in un altro studio sui tiazolidindioni, il controverso PROACTIVE (Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), non trova conferme nell'ADOPT.
Dato il modesto beneficio sulla glicemia del rosiglitazone (con il rischio di ritenzione idrica e di aumento di peso) e il costo superiore (incluso quello aggiuntivo di statine e diuretici), la metformina resta la scelta più logica nel trattamento iniziale del diabete di tipo 2.