APHARMACOGENETIC ASSOCIATION OF THE NPPA T2238C GENETIC VARIANT WITH CARDIOVASCULAR DISEASE OUTCOMES IN PATIENTS WITH HYPERTENSION
Lynch AI, Boerwinkle E, Davis BR, et al.
JAMA 2008; 299:296-307


Un sottostudio genetico dell'ALLHAT ha mostrato come i soggetti con una particolare variante del gene per il precursore del polipeptide natriuretico di tipo A (NPPA) rispondano meglio ad un tipo di terapia antipertensiva che alle altre.

RIASSUNTO
CONTESTO Il gene per NPPA (natriuretic peptide precursor type A) è un candidato interessante per studi di farmacogenetica. Localizzato sul cromosoma 1p34, NPPA codifica per il pro-peptide da cui deriva il polipeptide natriuretico atriale (ANP). Questo polipeptide controlla il volume dei fluidi extracellulari e l'omeostasi delgi elettroliti, agendo come un diuretico. Studi sugli animali hanno dimostrato che livelli di ANP ridotti geneticamente possono portare ad una ipertensione sale-dipendente, mentre livelli geneticamente aumentati ad ipotensione. Altri studi hanno inoltre mostrato l'esistenza di una associazione tra ANP (e il gene NAPA) e le malattie cardiovascolari (CVD), quali ictus, insufficienza cardiaca, ipertrofia ventricolare, malattie coronariche (CHD) e ipertensione, così come i fattori di rischio CVD, quali insulino-sensibilità e resistenza. I portatori dell'allele meno frequente hanno esisti meno favorevoli nel caso in cui siano osservati effetti genetici
OBIETTIVO Valutare se i partecipanti allo studio ALLHAT con genotipi NPPA minori (varianti T2238C o G664A) mostravano differenti incidenze di malattie cardiovascolari o modificazioni pressorie rispetto agli omozigoti con genotipi comuni, quando trattati con un diuretico o un altro farmaco antipertensivo.
METODI Un'analisi post-hoc di 38.462 partecipanti con ipertensione del trial clinico, multicentrico, randomizzato ALLHAT, condotto in USA e Canada. La genotipizzazione è stata condotta da febbraio 2004 a gennaio 2005. I soggetti erano stati randomizzati al trattamento con diuretico (clortalidone; n=13.860), calcio-antagonista (amlopidina; n=8174), ACE-inibitore (lisinopril; n=8233) o alfa-bloccante (doxazosina; n=8195). L'end point primario era la malattia coronarica (CHD), definita come infarto miocardico non fatale (follow-up medio 4,9 anni). Gli end point secondari erano ictus, mortalità per tutte le cause, compositi di outcome cardiovascolari e modificazioni a 6 mesi della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le interazioni tra genotipo e trattamento sono state testate dove i genotipi erano introdotti in un modello additivo (3 categorie) o dominante (2 categorie: CC_CT vs TT per la variante NPPA T2238C; AA_AG vs GG per la variante NPPA G664A).
RISULTATI In funzione del genotipo, le incidenze di eventi per 1000 anni-persona erano comprese tra 15,3-19,7 per CHD, 9,6-15,4 per ictus, e 27,4-30,7 per mortalità per tutte le cause. Per la variante NPPA T2238C, sono state evidenziate incidenze di eventi più basse nei portatori dell'allele C che negli individui omozigoti TT, nel confronto tra clortalidone e amlopidina (CHD: CC=0,86; TC=0,90; TT=1,09; P=0,03 [modello dominante]; ictus: CC=1,18; TC=0,82; TT=1,26; P=0,01 [modelli additivi e dominanti]; mortalità per tutte le cause: CC=0,87; TC=0,98; TT=1,12; P=0,05 [modello dominante]), L'end point composito raggiungeva risultati simili. In modo consistente con questi risultati clinici, le modificazioni pressorie sistoliche a 6 mesi nei soggetti con il genotipo CC mostravano riduzioni maggiori con clortalidone (-6,5 mm Hg) che con amlopidina (-3,8 mm Hg), lisinopril (-2,4 mm Hg), o doxazosin (-3,8 mm Hg). Tra quei soggetti con genotipo TT, le differenze di pressione sistolica tra i farmaci erano inferiori (range -5,4 a -7,5 mm Hg; P< da 0,001 a 0,003 fper l'interazione); la pressione diastolica mostrava simili evidenze. Non sono state riscontrate associazioni farmacogenetiche con la variante NPPA G664A.
CONCLUSIONI La variante NPPA T2238C era associata con la modificazione degli effetti dei farmaci antipertensivi sulle malattie CV e sulla pressione arteriosa. I portatori dell'allele C meno frequente mostrano un profilo più favorevole nei confronti delle malattie CV se randomizzati al diuretico, mentre i portatori dell'allele TT hanno esisti più favorevoli se vengono trattati con i bloccanti dei canali del calcio.