STRATEGIES FOR PRESCRIBING STATINS (EDITORIAL)
Donner-Banzhoff N, Sönnichsen A
BMJ 2008; 336:288-9


Cinque anni fa è stato proposto l'approccio "fire and forget" (letteralmente, "colpisci e dimentica"), una strategia di prescrizione dei farmaci ipolipemizzanti. Comporta l'assunzione di una dose standard di statine a pazienti ad alto rischio cardiovascolare senza controlli successivi o ulteriori aggiustamenti. Questa strategia è stata contrastata da quella detta "treat to target" ("trattare per raggiungere un obiettivo"), che si propone di raggiungere le concentrazioni target di LDL titolando il farmaco e adottando conformemente altre misure.
Da ciò, molti trial hanno mostrato che alte dosi di statine in un approccio "treat to target" sono più efficaci delle dosi standard. Allo stesso modo, il United Kingdom quality and outcomes framework e la linea guida dello Scottish Intercollegiate Guidelines Network number 97 enfatizzano l'importanza di misurare il colesterolo e di fissare dei valori target. Dunque, è questa la migliore strategia?

Nessuno dei grandi trial sulle statine ha usato questo approccio, anche se suggerito da molti esperti, e nessuno si è basato sui target suggeriti dalle linee guida. Questi studi hanno usato dosi fisse di statine per tutta la loro durata o hanno fatto aggiustamenti minimi. Anche i trial più recenti di valutazione degli alti dosaggi hanno adottato la dose fissa di 80 mg di atorvastatina. Così esiste una discrepanza tra ciò che viene valutato nei trial e ciò che è raccomandato nella pratica.
Le più citate linee guida americane suggeriscono la classificazione dei pazienti in tre categorie di rischio secondo cinque fattori. Raccomandano che i medici si pongano diversi target di concentrazioni delle LDL a seconda della categoria di rischio. Tuttavia non sorprende che i dottori ignorino queste sollecitazioni. Le indagini mostrano che gli obiettivi terapeutici dei livelli di LDL sono raramente raggiunti. Le strategie complesse sono inoltre suscettibili di errore. Ad esempio, le statine possono essere rifiutate a soggetti ad alto rischio ma con livelli lipidici normali, o il trattamento può essere interrotto una volta raggiunto il target. Inoltre, i medici possono essere tentati di prescrivere farmaci come ezetimibe, che modifica le concentrazioni di colesterolo ma, secondo recenti dichiarazioni del produttore, non ha effetti sull'ispessimento dell'intima.

Due tipi di trial possono essere usati per valutare il trattamento: esplicativo o pragmatico. I trial esplicativi cercano di controllare i fattori che possono ridurre l'effetto del trattamento con criteri di inclusione restrittivi, partecipanti e centri di studio altamente complianti ed esiti strettamente in relazione al meccanismo di azione. Poiché i risultati di questi studi danno poche indicazioni su come agire in realtà, sono necessari anche i trial pragmatici prima di approvare un trattamento. I trial pragmatici non devono essere considerati di bassa qualità. I primi trial sulle statine erano necessariamente di natura pragmatica; quelli più recenti, tuttavia, si sono orientati verso la tipologia esplicativa.
Ad esempio, i soggetti randomizzati al trial TNT (treating to new targets) dovevano avere patologie coronariche clinicamente evidenti e una concentrazione di LDL compresa tra 3,4 mmol/L e 6,5 mmol/L durante il wash-out, ma sotto i 3,4 mmol/L dopo il wash-in, durante l'assunzione di 10 mg di atorvastatina al giorno. I risultati non sono quindi generalizzabili al di fuori di questo specifico gruppo di persone.
Mentre i risultati di tali trial sono stati accolti come prova che i lipidi serici sono il fattore causale più importante dell'aterosclerosi, altre scoperte pongono questo fatto in una prospettiva più ampia.
Per tutti i partecipanti dell'Heart Protection Study era prevista una fase di wash-in in simvastatina. Il beneficio nello studio principale era indipendente dalla concentrazione pre-trattamento delle LDL e dalla risposta delle LDL alle statine.
Una recente review sistematica sul trattamento con statine in pazienti diabetici ha riportato risultati simili; ciò ha portato gli autori ad interrogarsi sull'approccio "treat to target". I benefici associati alle concentrazioni lipidiche dovrebbero essere generalmente interpretati con cautela, poichè minori concentrazioni di LDL possono semplicemente riflettere una miglior aderenza a statine, altri farmaci, come aspirina o antipertensivi, o cambiamenti dello stile di vite, e possono non dipendere dalla titolazione della dose di statine.
Secondo il trial TNT, 50 persone con le caratteristiche già descritte dovrebbero essere trattate per 5 anni per prevenire un evento. Questo beneficio può non essere effettivo, a meno che non vengano identificati soggetti idonei che vengano poi sottoposti a regolari controlli dei livelli lipidici. In altre parole, i benefici possono derivare solo dall'applicazione rigorosa dell'approccio "treat to target". Nella pratica giornaliera gli effetti positivi del trial TNT verrebbero considerevolmente ridotti.
In alternativa, la strategia "fire and forget" è supportata da molti trial clinici di alta qualità, come il trial 4S. Nessuno di questi studi usava correzioni del dosaggio. Quindi la stategia "treat to target" deve ancora essere valutata in un trial pragmatico. È inoltre da chiarire se i finanziamenti per questi trial saranno mai disponibili.

Un altro problema è se si debbano forzare i singoli fattori di rischio, come ad es. il colesterolo, a valori molto bassi con dosi molto alte di statine, come suggerito dall'approccio "treat to target". All'aumentare del dosaggio di statine, i benefici diventano più piccoli, mentre gli effetti collaterali continuano a crescere in modo lineare. Un approccio più efficace potrebbe invece modificare molti fattori di rischio con un'associazione di farmaci preventivi che non richieda la correzione del dosaggio. Nonostante i risultati dei recenti trial sulle dosi di statine, non è chiaro se i possibili benefici si possano trasferire nella reale pratica clinica.

Tutto ciò che si può dire è che i soggetti ad alto rischio di complicanze cardiovascolari dovrebbero inizialmente ricevere una dose standard. Tutti coloro che hanno patologie manifeste dovrebbero essere considerati idonei, indipendentemente dalle concentrazioni iniziali di colesterolo. Solo dopo aver raggiunto l'obiettivo primario, si può pensare ad ulteriori perfezionamenti.