Fonte: Comunicato stampa Sanofi-Aventis. 17 maggio 2008


Sanofi-Aventis ieri ha reso noto che i risultati dello studio ATHENA hanno dimostrato che dronedarone - una potenziale terapia per il trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale - ha ridotto il rischio di ricovero cardiovascolare o decesso per ogni causa nella misura, altamente significativa, raggiungendo l'endpoint primario dello studio.

Per la prima volta in vent'anni di studi di farmacologia clinica sulla fibrillazione atriale, un farmaco candidato, dronedarone, ha dimostrato di poter ridurre significativamente il rischio di morte cardiovascolare del 30% (p=0,03) rispetto alle migliori terapie di riferimento, compresi i farmaci per il controllo della frequenza e i farmaci antitrombotici, nei pazienti con fibrillazione o flutter atriale. Dronedarone ha inoltre ridotto significativamente il rischio di morte aritmica del 45% (p=0,01) e ha anche ridotto il numero dei decessi per ogni causa del 16% (p=0,17) rispetto al placebo. Nel gruppo dronedarone, infine, sono stati ridotti significativamente del 25%, (p=0,000000009) anche i primi ricoveri cardiovascolari.
Secondo l'azienda i risultati di ATHENA sono potenzialmente in grado di ribaltare i criteri terapeutici della fibrillazione atriale. Per i malati di questa patologia e per i loro medici che devono gestire le gravi conseguenze di questa malattia così complessa, dronedarone si propone di andare incontro a una necessità medica non ancora soddisfatta e di portare una speranza ai pazienti.
La fibrillazione atriale (FA) - che è una causa maggiore di ricoveri ospedalieri e di mortalità e colpisce circa 2,5 milioni di persone negli Stati Uniti e 4,5 milioni di persone in Europa - si sta imponendo quale problema sanitario emergente per via del progressivo invecchiamento della popolazione. I pazienti affetti da FA hanno un rischio di morte raddoppiato e un aumento del rischio di ictus e di complicazioni cardiovascolari, compreso lo scompenso cardiaco. La malattia, inoltre, penalizza gravemente la vita dei pazienti, soprattutto perché li rende incapaci di svolgere le loro normali occupazioni quotidiane a causa di palpitazioni, dolore toracico, dispnea, facile stancabilità e vertigine soggettiva, senza contare le ingombranti e talora gravi limitazioni imposte dalle attuali terapie.
Il trial ha raggiunto nettamente gli endpoint prefissati di sicurezza ed efficacia. Per conseguenza, dronedarone è il primo trattamento sicuro per la FA che ha dimostrato, nei pazienti cui è stato somministrato, di poter ridurre i ricoveri cardiovascolari e la mortalità.
Gli eventi avversi più frequenti riferiti a dronedarone contro placebo comprendono disturbi gastrointestinali (26% vs 22%), disturbi cutanei (10% vs 8%, soprattutto rash) e aumento della creatininemia (4,7% vs 1%). Il meccanismo d'azione che produce l'aumento della creatininemia è noto: inibizione della secrezione di creatinina a livello del tubulo renale. In confronto al placebo, dronedarone ha messo in luce un ridotto potenziale proaritmico e nessun aumento dei ricoveri per scompenso cardiaco. Infine, nei due bracci dello studio si sono registrati tassi di abbandono della terapia sovrapponibili.
"ATHENA potrebbe rappresentare uno studio di riferimento, che rappresenta una variazione paradigmatica nella terapia della FA" ha aggiunto Cannon, senior investigator del TIMI Study Group al Brigham and Women's Hospital di Boston, Massachusetts (USA) e non coinvolto nello studio. "La FA è una malattia frequentissima e le nostre precedenti opzioni terapeutiche puntavano solo a dare benefici sintomatici sperando di non fare danni, cosa tutt'altro che infrequente con i precedenti farmaci antiaritmici. Ora invece, con una riduzione altamente significativa dei ricoveri e dei decessi, accompagnata da una riduzione del 45% delle morti aritmiche e del 30% delle morti cardiovascolari, dronedarone può ben diventare il trattamento di prima scelta per la FA".
ATHENA, il più grande studio randomizzato e in doppio cieco su pazienti con FA, è stato condotto in più di 550 centri di 37 Paesi e ha arruolato complessivamente 4.628 pazienti. Lo studio ATHENA è il primo trial di morbilità e mortalità nell'ambito del programma di sviluppo clinico di fase III previsto per dronedarone, che comprende altri cinque studi clinici multinazionali, uno studio pilota sullo scompenso cardiaco grave, lo studio ANDROMEDA sullo scompenso di recente insorgenza (già pubblicato) e quattro studi internazionali sulla fibrillazione atriale: EURIDIS/ADONIS, ERATO e lo studio, tuttora in corso, DIONYSOS.
Sulla base di questi nuovi dati clinici, Sanofi-Aventis intende presentare un dossier di registrazione all'European Medicines Agency (EMEA) e una New Drug Application alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel III trimestre del 2008.

Nel settembre 2007 Ezekowitz aveva sollevato sul NEJM la questione della sicurezza di dronedarone nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare, citando i risultati di ANDROMEDA, uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato appositamente per valutare dronedarone in questa popolazione, da cui era emerso un eccesso di rischio di morte per i pazienti del gruppo attivo. Ha inoltre segnalato una importante limitazione dei trial condotti, ovvero che il confronto è fatto verso placebo anziché verso la terapia corrente, ossia amiodarone. Amiodarone è un farmaco altamente efficace, ma anche portatore di molti effetti collaterali, in particolare è responsabile di una grave tossicità a lungo termine.
Secondo Morady, dronedarone offre, rispetto ad amiodarone, il vantaggio di un minore rischio di effetti collaterali, ma, se i due farmaci fossero valutati comparativamente in termini di efficacia, dronedarone ne uscirebbe perdente. Le strutture molecolari dei due composti sono simili, ma a dronedarone, un benzofurano analogo di amiodarone, manca la compenente iodinica che è largamente responsabile della tossicità multi-organo di quest'ultimo, che colpisce polmoni, tiroide, occhi e altri organi.

Fibrillazione e flutter atriale
La fibrillazione atriale è una causa maggiore di ricoveri ospedalieri e mortalità e colpisce circa 2,5 milioni di persone negli Stati Uniti e 4,5 milioni di cittadini europei. L'Atrial Fibrillation Foundation si attende che nei prossimi vent'anni il numero dei pazienti con fibrillazione atriale raddoppi. In assenza del trattamento appropriato, la fibrillazione atriale può causare gravi complicazioni, come l'ictus cerebrale e lo scompenso cardiaco congestizio
La fibrillazione atriale è una condizione in cui le camere superiori del cuore (gli atri) pulsano in modo scoordinato e disorganizzato, producendo un ritmo cardiaco irregolare e accelerato (disturbo del ritmo cardiaco). Il flutter atriale è un ritmo cardiaco eccessivamente alto da parte degli atri, che può insorgere spesso in individui portatori di altre cardiopatie (pericardite, cardiopatia ischemica, cardiomiopatia...). Il flutter atriale degenera spesso in fibrillazione (sempre atriale), pur potendo persistere come tale per mesi o anni.
Quando le camere cardiache non pompano all'esterno tutto il sangue contenuto al loro interno, questo rallenta e può coagulare. Se negli atri si forma un coagulo (trombo), questo può uscire dal cuore (embolo) e occludere un'arteria cerebrale, causando un ictus: si ritiene infatti che circa il 15% di tutti gli ictus sia causato dalla fibrillazione atriale.
I più comuni sintomi della fibrillazione atriale comprendono palpitazioni ("sobbalzi" rapidi e irregolari nel petto o nel collo), fiato corto, capogiro o vertigine, senso di costrizione toracica. Il disturbo potrebbe anche essere molto più comune di quanto si ritiene, perché molti pazienti possono avere episodi di fibrillazione atriale che non causano sintomi e/o che non sono documentati o riconosciuti nel corso della visita medica.

Lo studio ATHENA
Lo studio ATHENA è un trial randomizzato, controllato con placebo, internazionale e metacentrico che ha valutato per la prima volta un nuovo trattamento in confronto alla terapia standard di fondo nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale, per valutare le possibilità di ridurre la morbilità e la mortalità attraverso la prevenzione dei ricoveri cardiovascolari e dei decessi per ogni causa. Lo studio ha arruolato 4.628 pazienti, diventando così il più grande trial su outcome clinici di sempre relativo all'impiego di un farmaco antiaritmico nella fibrillazione atriale.
L'obiettivo primario dello studio ATHENA era dimostrare il potenziale beneficio di dronedarone su un endpoint composito formato da mortalità per ogni causa e ricovero cardiovascolare, in confronto a placebo.
Gli endpoint secondari pre-specificati erano mortalità per ciascuna causa, mortalità cardiovascolare e ricovero cardiovascolare.
L'endpoint di sicurezza pre-specificato era l'incidenza di eventi avversi riferiti al trattamento (tempo di osservazione per eventi avversi riferiti al trattamento) tra i quali: tutti gli eventi avversi, eventi avversi maggiori ed eventi avversi seguiti dalla sospensione del farmaco in studio.
La popolazione di pazienti con fibrillazione o flutter atriale oggetto dello studio era composta da soggetti di età: >=75 anni (con o senza fattori di rischio cardiovascolare); >=70 anni, ma con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo (ipertensione, diabete, precedente episodio cerebrovascolare, dimensioni dell'atrio sinistro >=50 mm o frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%). I portatori di scompenso cardiaco congestizio sono stati esclusi dallo studio.
I pazienti sono stati assegnati casualmente al trattamento con dronedarone 400 mg bid o placebo, con un follow-up massimo di 30 mesi.
I pazienti sono stati arruolati in Argentina, Australia, Austria, Belgio, Canada, Cile, Cina, Filippine, Finlandia, Germania, Grecia, Hong Kong, India, Israele, Italia, Malesia, Marocco, Messico, Norvegia, Nuova Zelanda, Olanda, Polonia, Portogallo, Regno Unito, Repubblica Ceca, Russia, Singapore, Spagna, Stati Uniti, Sud Africa, Sud Corea, Svezia, Taiwan, Tailandia, Tunisia, Turchia, Ungheria.