PHARMACOGENETICS OF ANALGESICS: TOWARD THE INDIVIDUALIZATION OF PRESCRIPTION
Rollason V, Samer C, Piguet V, et al.
Pharmacogenomics 2008; 9:905-933



Le varianti genetiche possono influenzare l'azione analgesica dei farmaci, modificandone sia la farmacocinetica che la farmacodinamica. La presente review illustra lo stato dell'arte su questo argomento.


RIASSUNTO
L'impiego di analgesici è basato sulla somministrazione empirica di un certo farmaco seguita dal monitoraggio clinico della terapia, per verificarne l'appropriatezza a livello di efficacia e tossicità. Tuttavia le risposte individuali ai farmaci sono influenzate da una combinazione di fattori farmacocinetici e farmacodinamici che possono avere, talvolta, una regolazione di tipo genetico. Se il polimorfismo di enzimi di metabolismo o di trasporto può influenzare la farmacocinetica di un farmaco, le varianti a livello di target farmacologici e fattori coinvolti nei meccanismi patogenetici delle malattie possono alterare la farmacodinamica della molecola.
In seguito alla somministrazione di una dose usuale di farmaco si può osservare la comparsa di tossicità o, viceversa, la mancanza di efficacia. Tali variazioni possono essere messe in relazione alla presenza di polimorfismi, oltre che alla natura del farmaco in questione e alla presenza di suoi metaboliti attivi.
Nel caso degli oppiodi, di cui il più studiato è la morfina, mutazioni del gene ABCB1, codificante per la glicoproteina P (P-gp) e del gene che codifica per il recettore oppiode µ, possono ridurre la potenza analgesica del farmaco; mutazioni dell'isoforma 2D6 del citocromo P450 possono influenzare l'effetto analgesico di codeina e tramadolo e il polimorfismo di CYP2C9 è potenzialmente correlato ad un evento degli eventi avversi indotti dai FANS. Anche le interazioni tra farmaci possono indurre effetti simili a quelli di un deficit genetico e contribuire alla variabilità nella risposta agli analgesici.
Questa review riassume i dati disponibili in merito alle conseguenze su farmacocinetica e dinamica di analgesici centrali e periferici di noti polimorfismi degli enzimi di metabolismo, dei trasportatori, dei target d'azione dei farmaci e di altri sistemi biologici non-oppiodi.

Proteine di trasporto dei farmaci
Glicoproteina P (P-gp): è una proteina di trasporto che agisce pompando gli xenobiotici all'esterno della cellula. P-gp è codificata dal gene ABCB1, appartenente alla famiglia ABC e per il quale sono stati descritti diversi polimorfismi del singolo nucleotide (SNP); la più nota è la variante 3435C>T. E' stato evidenziato che il polimorfismo di questo gene può influenzare la risposta a morfina e metadone, sia in topi knockout che negli umani.
Molti altri oppioidi sono substrati di P-gp, ma l'impatto dei polimorfismi sulla risposta a questi agenti non è stato valutato.
Destrometorfano e destrorfano non sono substrati di P-gp.
I dati relativi all'influenza del trasportatore su FANS e paracetamolo sono scarsi.

Enzimi di metabolismo di fase I
La famiglia del citocromo P450 (CYP) è localizzata prevalentemente nel fegato e catalizza l'ossidazione di substrati idrofobi, convertendoli in composti più polari e facilitandone l'eliminazione. La superfamiglia del CYP comprende 74 famiglie geniche; i geni CYP umani noti sono 43 e le famiglie 1-3 danno luogo alla maggior parte degli enzimi responsabili del metabolismo degli xenobiotici.
Il significato clinico delle varianti di CYP1A2, CYP2C19 and CYP2E1 su efficacia e tossicità degli analgesici metabolizzati da queste vie non è stato ancora esaminato.
Il polimorfismo di CYP2B6 influenza la farmacocinetica e gli effetti avversi di metadone.
Il polimorfismo di CYP2C9 ha invece un impatto su farmacocinetica e dinamica di diversi FANS.
L'effetto del genotipo di CYP2D6 sull'azione di codeina e tramadolo è stato ampiamente studiato, osservando una minore attività nei metabolizzatori lenti. Sono bioattivati da questo enzima anche diidrocodeina, idrocodone, ossicodone e destrometorfano.
Sono state descritte variazioni all'eliche di CYP3A4, ma nessuna sembra avere effetto sull'attività enzimatica. Per questo enzima non sono state identificate varianti fenotipiche e pertanto non esistono, per questo citocromo, metabolizzatori lenti o ultrarapidi. Le principali conseguenze cliniche dipendono, in questo caso, da inibizione o induzione del citocromo.

Enzimi di metabolismo di fase II
La glucuronazione, catalizzata dall'enzima UDP-glucuronoiltransferasi (UGT) consiste nell'addizione di uno zucchero a un composto polare, facilitandone l'eliminazione. Numerosi FANS, oppiodi e paracetamolo vanno incontro a questa trasformazione. Sono stati descritti polimorfismi dei geni UGT, ma ad oggi non ci sono prove di un loro significato clinico.
La COMT è il principale enzima di metabolismo delle catecolammine. Il gene corrispondente contiene un comune polimorfismo responsabile di una riduzione di 3-4 volte dell'attività enzimatica. I portatori di questa mutazione necessitano la somministrazione di dosi inferiori di morfina.

Recettori
Il recettore oppiode mu (MOR, codificato dal gene OPRM1) è il sito primario dell'azione degli oppioidi più comuni. Di questo gene sono stati identificati 43 SNP, il più comune dei quali è la variante 118A>G. I portatori dell'allele 118G vanno incontro alla diminuzione della potenza della morfina; l'impatto sugli altri oppioidi è stato scarsamente indagato.
Il gene del recettore della melanocortina 1 (MC1R) è coinvolto nella pigmentazione di pelle e capelli e nella sensibilità al dolore. Le mutazioni di questo gene conducono ad un'alterata sensibilità al dolore e alla necessità di dosi analgesiche differenti; tuttavia gli studi in materia sono scarsi e sarà necessario condurre altre ricerche.

Altri geni candidati
Sono sotto indagine anche altri polimorfismi di geni codificanti per trasportatori, enzimi di metabolismo o recettori, per verificarne l'impatto su farmacocinetica e dinamica degli analgesici.
Sono stati identificati SNP per i due principali sistemi di trasporto del rene (trasportatore degli anioni organici e sistemi di trasporto dei cationi organici), ma la loro rilevanza clinica deve essere ancora stabilita.
Il trasportatore canalicolare multispecifico per gli anioni organici ABCC2 e le solfotrasferasi hanno dei polimorfismi noti, ma il loro impatto su paracetamolo, loro substrato, è sconosciuto.
Sono stati identificati anche polimorfismi dei geni per COX1 e COX2 ma, ad oggi, sembra che l'impatto sulla risposta analgesica sia scarso.
Polimorfismi genetici noti a carico dei recettori della serotonina, dei trasportatori e degli enzimi coinvolti nel metabolismo di questo neurotrasmettitore potrebbero essere associati a differenze nella risposta agli oppioidi.