EFFETTI DELLA VARIANTE CYP2C19 SULLA RISPOSTA A CLOPIDOGREL: IL TRIAL CHARISMA



CHARISMA: CYP2C19 VARIANT EFFECTS ON CLOPIDOGREL RESPONSE UNCLEAR
Deepak Bhatt
Cardiovascular Research Foundation Annual Scientific Symposium - Transcatheter Cardiovascular Therapeutics; San Francisco, California, USA: 21-25 September 2009


I risultati dallo studio CHARISMA non sono stati in grado di stabilire una chiara relazione tra le varianti geniche di CYP2C19, precedentemente associate alla risposta a clopidogrel, e gli outcome cardiovascolari in pazienti trattati con il farmaco.

Sebbene lo studio abbia mostrato che i pazienti omozigoti per la variante CYP2C19*2 trattati con clopidogrel hanno un maggior rischio di eventi ischemici rispetto a pazienti omozigoti per l'allele più comune, la versione normale wild-type (WT) di CYC2C19, un aumento marcato, sebbene non significativo, del rischio è stato osservato anche negli omozigoti *2/*2 del braccio placebo.
La sottoanalisi genomica dello studio CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) aveva lo scopo di determinare gli effetti del polimorfismo a CYP2C19 su morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus in pazienti con CVD stabile, randomizzati al trattamento con clopidogrel o placebo.
Si ritiene che i polimorfismi dell'allele CYP2C19, che codifica per l'enzima che metabolizza clopidogrel nella sua forma attiva, influenzino l'efficacia del farmaco. La variante CYP2C19*2 con perdita di funzione, in particolare, è stata associata in precedenza alla riduzione dell'efficacia di clopidogrel e all'aumento di eventi ischemici.
Per approfondire ulteriormente, un sottogruppo (n=4862) degli oltre 15.000 pazienti dello studio CHARISMA, dietro consenso, è stato genotipizzato per gli alleli CYPC19*2, *3 e *17.
I risultati hanno mostrato che i pazienti in clopidogrel con il genotipo CYP2C19*2/*2 avevano un maggior rischio di eventi ischemici, con un hazard ratio (HR) di 2,383 versus i pazienti omozigoti CYP2C19WT/WT. Ma i pazienti CYP2C19*2/*2 nel gruppo placebo avevano un aumento del rischio confrontabile con quello dei corrispondenti soggetti CYP2C19WT/WT in placebo (HR 1,852). Tuttavia, diversamente da quanto osservato in precedenza, non c'era un eccesso di rischio di eventi ischemici negli eterozigoti *2/WT rispetto agli omozigoti WT/WT.
I risultati mostravano una riduzione significativa degli eventi emorragici moderati e gravi, secondo i criteri GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries) tra i pazienti CYP2C*2/*2 versus CYP2CWT/WT trattati con clopidogrel, con odds ratio di 0,329 (p<0,001). C'era una riduzione non significativa corrispondente negli eventi di sanguinamento nel gruppo placebo (OR 0,725).