RIASSUNTO
CONTESTO L'effetto inibitorio di tamoxifene sulla crescita, usato per il trattamento del cancro al seno positivo ai recettori ormonali, è mediato dai suoi metaboliti, 4-idrossitamoxifene ed endoxifene. La formazione di metaboliti attivi è catalizzata dal citocromo polimorfico P450 2D6 (CYP2D6).
OBIETTIVO Determinare se la variazione CYP2D6 è associata a esiti clinici in donne trattate con tamoxifene come adiuvante.
DISEGNO, SETTING E PAZIENTI Analisi retrospettiva di coorti tedesche e americane di pazienti trattate con tamoxifene per tumore mammario allo stadio iniziale. Le 1325 pazienti avevano avuto una diagnosi di tumore al seno dallo stadio I al III tra il 1986 e il 2005 ed erano per lo più in menopausa (95,4%). L'ultimo follow-up risaliva a dicembre 2008. I criteri di inclusione erano positività ai recettori degli ormoni, nessuna metastasi alla diagnosi, terapia adiuvante con tamoxifene e nessuna chemioterapia. Il DNA dal tessuto tumorale o dal sangue è stato genotipizzato per le varianti di CYP2D6 associate a ridotta (*10, *41) o assente (*3, *4, *5) attività enzimatica. Le donne sono state classificate come metabolizzatori veloci (n=609), eterozigoti (n=637), o lenti (n=79).
END POINT PRIMARI Tempo alla ricorrenza, sopravvivenza senza eventi, sopravvivenza senza patologie e sopravvivenza complessiva.
RISULTATI Il follow-up mediano era di 6,3 anni. Al nono anno di follow-up, i tassi di ricorrenza erano 14,9% per i metabolizzatori veloci, 20,9% per gli eterozigoti e 29,0% per i metabolizzatori lenti, e i tassi di mortalità per tutte le cause erano 16,7%, 18,0% e 22,8%, rispettivamente. Rispetto ai metabolizzatori veloci, c'era un aumento significativo del rischio di ricorrenze negli eterozigoti (hazard ratio aggiustato del tempo alla ricorrenza 1,40; IC al 95%, 1,04-1,90) e per i metabolizzatori lenti (1,90; 1,10-3,28). Rispetto ai metabolizzatori veloci, quelli con una ridotta attività di CYP2D6 (eterozigoti e metabolizzatori lenti) avevano una peggior sopravvivenza senza eventi (1,33; 1,06-1,68) e una peggior sopravvivenza senza patologie (1,29; 1,03-1,61), ma non c'erano differenze significative nella sopravvivenza complessiva (1,15; 0,88-1,51).
CONCLUSIONE Tra le donne con cancro al seno trattato con tamoxifene, c'era un'associazione tra le variazioni di CYP2D6 e gli esiti clinici, poiché la presenza di due alleli funzionali di CYP2D6 era associata a end point clinici migliori e la presenza di alleli non funzionali o a funzionalità ridotta era associata a esiti peggiori.