RIASSUNTO
CONTESTO Alcuni studi suggeriscono che i pazienti asmatici, omozigoti per l'arginina al sedicesimo amminoacido del recettore b2-adrenergico (B16 Arg/Arg), ricevono meno benefici dal trattamento con b2 agonisti e corticosteroidi inalatori dei soggetti omozigoti per la glicina (B16 Gly/Gly). E' stata indagata l'esistenza di una risposta genotipo-specifica al trattamento con b2 agonisti a lunga durata d'azione in combinazione a corticosteroidi inalatori.
METODI In questo trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, pazienti adulti con asma moderata sono stati arruolati in coppie appaiate per volume espiratorio forzato in 1 secondo e per origine etnica in base alla presenza del genotipo B16 Arg/Arg (n=42) o B16 Gly/Gly (n=45). Gli individui nelle coppie sono stati assegnati, tramite una procedura randomizzata computerizzata, ai b2 agonisti a lunga durata d'azione (salmeterolo 50 mg due volte al giorno) o placebo in un disegno a doppio cieco, crossover, per due periodi di 18 settimane. I corticosteroidi inalatori (beclometasone idrofluoroalcano 240 mg due volte al giorno) sono stati somministrati in aperto a tutti i partecipanti durante il periodo di trattamento. L'end point primario era il picco di flusso espiratorio (PEF) al mattino. L'analisi era per intention to treat.
RISULTATI Dopo 18 settimane di trattamento, il PEF medio al mattino nei soggetti Arg/Arg era 21,4 L/min (IC al 95% 11,8-31,1) più alto per i pazienti randomizzati a salmeterolo che in quelli a placebo (p<0,0001). Nei soggetti Gly/Gly, il PEF al mattino era 21,5 L/min (11,0-32,1) più alto per i pazienti randomizzati a salmeterolo che in quelli a placebo (p<0,0001). Il miglioramento in PEF non era diverso tra i due genotipi (differenza [Arg/Arg-Gly/Gly] -0,1; da -14,4 a 14,2; p=0,99). Nei soggetti Gly/Gly, il test di reattività bronchiale con la metacolina PC20 (riduzione del 20% del volume espiratorio forzato in 1 secondo; end point secondario pre-specificato) era 2,4 maggiore per i pazienti randomizzati a salmeterolo che in quelli in placebo (p<0,0001). La responsività alla metacolina non differiva tra i gruppi salmeterolo e placebo nei soggetti Arg/Arg (p=0,87). La differenza genotipo-specifica 2,5 più alta nella responsività alla metacolina era significativa (1,32 la differenza tra i genotipi al raddoppiare della dose; 0,43-2,21; p=0,0038). Sette partecipanti Arg/Arg (placebo n=5; salmeterolo n=2) e sei Gly/Gly (placebo n=3; salmeterolo n=3) mostravano esacerbazione dell'asma. Sono stati riportati 5 eventi avversi gravi, uno durante la fase pre-appaiamento, uno durante la fase di run-in dei corticosteroidi inalatori in aperto, due durante il trattamento in doppio cieco con salmeterolo/corticosteroidi inalatori e uno durante il trattamento in doppio cieco con placebo/corticosteroidi inalatori. Nessun evento avverso era correlato all'asma o ai farmaci e alle procedure previsti dallo studio.
INTERPRETAZIONE Nei pazienti asmatici con genotipi B16 Arg/Arg e B16 Gly/Gly, il trattamento combinato con salmeterolo e corticosteroidi inalatori migliorava la funzionalità respiratoria rispetto alla terapia con soli corticosteroidi. Questi risultati suggeriscono che i pazienti dovrebbero continuare a essere trattati con b2 agonisti a lunga durata d'azione più una dose moderata di corticosteroidi inalatori, indipendentemente dal loro genotipo B16. Sono necessarie ulteriori indagini per stabilire l'importanza della differenza genotipo-specifica nella responsività alla metacolina.