TEST FARMACOGENETICI E MONITORAGGIO DEI FARMACI COME STRUMENTI COMPLEMENTARI PER UNA TERAPIA INDIVIDUALIZZATA OTTIMALE



PHARMACOGENETIC TESTING AND THERAPEUTIC DRUG MONITORING ARE COMPLEMENTARY TOOLS FOR OPTIMAL INDIVIDUALIZATION OF DRUG THERAPY
Gervasini G, Benítez J, Carrillo JA
Eur J Clin Pharmacol 2010; 66:755-74


Non ci sono dubbi riguardo al fatto che i marker biologici genetici giochino un ruolo importante nello studio del profilo farmacologico di sicurezza e di efficacia dei farmaci.

RIASSUNTO
I fattori genetici contribuiscono al fenotipo della risposta al farmaco, ma la traduzione degli esiti farmacogenetici in scoperta e sviluppo di farmaci o in raccomandazioni di pratica clinica ha dimostrato di essere sorprendentemente deludente. Nonostante i significativi progressi nel campo della ricerca farmacogenetica, solo pochi farmaci, come cetuximab, dasatinib, maraviroc e trastuzumab, richiedono un test di farmacogenetica prima di essere prescritti.
Ci sono diverse lacune che limitano l'applicazione della farmacogenetica, basate sulla natura della complessa risposta del farmaco. In primo luogo, i test farmacogenetici potrebbero essere maggiormente applicati nella pratica clinica se includessero un'analisi globale delle variazioni del genoma umano e se tenessero in considerazione la natura multigenica di molti fenotipi di risposta al farmaco. Purtroppo, gran parte delle ricerche in questo settore è stata ostacolata da limiti nel disegno degli studi e dalla scelta non ottimale delle varianti geniche. In secondo luogo, anche se le risposte ai farmaci possono essere influenzate da fattori ambientali, sono attualmente disponibili solo dati frammentari su come l'interazione tra genetica e ambiente influenzi la risposta ai farmaci. In terzo luogo, l'uso di un test farmacogenetico come standard di cura per una terapia farmacologica deve superare ostacoli scientifici, economici, commerciali, politici ed educativi significativi, in modo che informazioni clinicamente utili possano essere effettivamente comunicate ai medici e ai pazienti. Nel frattempo, la mancanza di efficacia di questo processo porta a conseguenze negative, in modo simile alla tossicità dei farmaci, in particolare per i farmaci molto costosi, ed è diffusa l'esigenza di un test farmacogenetico clinicamente e commercialmente robusto.
In questo scenario complesso, il monitoraggio terapeutico dei farmaci e/o dei loro metaboliti, solo o in combinazione con i test farmacogenetici disponibili, può rappresentare un approccio alternativo o complementare quando si tenta di individualizzare un regime di dosaggio, massimizzare l'efficacia e promuovere la sicurezza di alcuni farmaci in specifiche popolazioni (come nel caso di antidepressivi in soggetti anziani).

Elenco dei biomarker farmacogenetici clinicamente validi e livello di raccomandazione per i farmaci correlati
Marker farmacogenetico Indicazione FDA Farmaco Patologia Nome del test
espressione di CCR5 richiesto Maraviroc infezione da HIV Trofile
espressione di c-KIT informativo Imatinib tumore gastrointestinale DakoCytomation c-Kit pharmDx
varianti di CYP2C9; varianti di VKORC1 raccomandato Warfarin tromboembolismo Verigene Warfarin Metabolism Nucleic Acid Test
varianti di CYP2C19 informativo Voriconazolo infezione fungina Roche Amplichip CYP450 test
varianti di CYP2D6 informativo Atomoxetina, fluoxetina sindrome da deficit di attenzione e iperattività, depressione, disturbo ossessivo-compulsivi Roche Amplichip CYP450 test
carenza di DPD informativo Capecitabina, 5-fluorouracile tumore colorettale TheraGuide 5-FU
espressione di EGFR informativo Erlotinib tumore polmonare non a piccole cellule DakoCytomation EGFr pharmDx
espressione di EGFR e mutazione di K-RAS richiesto Cetuximab, panitumumab tumore colorettale DakoCytomation EGFr pharmDx and Nucleotide sequencing-high-resolution melting (HRM) analysis
carenza di G6PDH informativo Primachina malaria Glucose-6-phosphate dehydrogenase screening
carenza di G6PDH raccomandato Rasburicase iperuricemia Glucose-6-phosphate dehydrogenase screening
sovraespressione di HER2/NEU richiesto Trastuzumab tumore al seno Herceptest
HLA-B*1502 raccomandato per pazienti asiatici Carbamazepina, fenitoina epilessia HLA typing
HLA-B*5701 raccomandato Abacavir infezione da HIV HLA typing
varianti di NAT informativo Isoniazide, rifampin tuberculosi Genelex
cromosoma Ph1 informativo Busulfan leucemia mieloide cronica BCR/ABL test
cromosoma Ph1 richiesto Dasatinib, imatinib leucemia linfoblastica acuta BCR/ABL test
espressione genica di PML/RAR informativo Tretinoina leucemia promielocitica acuta PML/RARa quantitative real-time PCR
varianti di TPMT raccomandato Azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina leucemia linfocitica acuta Prometheus TPMT Genetics
varianti di UGT1A1 informativo Nilotinib leucemia mieloide cronica Invader UGT1A1 Molecular Assay
varianti di UGT1A1 raccomandato Irinotecan tumore colorettale Invader UGT1A1 Molecular Assay